VON WILLEBRAND DISEASE: NEW INSIGHTS INTO THE EPIDEMIOLOGY, PATHOPHYSIOLOGY AND GENOTYPE/PHENOTYPE CORRELATION

La malattia di von Willebrand (VWD) è il disturbo emorragico congenito più comune ed è dovuta a difetti quantitativi (VWD di tipo 1 e di tipo 3) o qualitativi (VWD di tipo 2) della glicoproteina fattore di von Willebrand (VWF). Questa tesi mirava a fornire nuove informazioni sull'epidemiologia, la fisiopatologia e il genotipo/fenotipo della VWD. Abbiamo condotto 5 studi per affrontare questi obiettivi. (i) Analizzando i dati dell'esoma e del genoma di 141.456 individui raccolti dal Genome Aggregation Database (gnomAD), il nostro studio ha stabilito una prevalenza globale della VWD sostanzialmente più elevata rispetto ai precedenti studi. (ii) Analizzando 250 soggetti con bassi livelli di VWF (30-50 UI/dL), i nostri risultati indicano che la ridotta sintesi/secrezione del VWF e la e la sua rapida rimozione dal circolo ematico sono i principali meccanismi che determinano bassi livelli di VWF. I pazienti con bassi livelli di VWF hanno mostrato significative manifestazioni emorragiche. In alcuni di questi pazienti sono stati riscontrati altri difetti dell'emostasi , ma questa combinazione non ha esacerbato i sintomi clinici. (iii) Esaminando un'ampia coorte di 321 pazienti, abbiamo dimostrato che la VWD di tipo 2 è invariabilmente dovuta a varianti che non impediscono la sintesi della proteina e che una vasta maggioranza di pazienti presentava varianti missense. Data la complessità della diagnosi di tipo 2 e la necessità di eseguire diversi test fenotipici, l'analisi genetica per i pazienti sospettati di avere la VWD di tipo 2 è utile per stabilire la diagnosi corretta. (iv) Proponiamo una nuova classificazione di tipo 2M/2A per le varianti VWF p.R1315L, p.R1374H e p.R1374C perché condividono un fenotipo comune con 2M e 2A. La nostra analisi strutturale mostra la posizione unica di queste varianti sui domini A1-A2 e il loro effetto distintivo sulla VWF. (v) Una rapida rimozione dal circolo ematico del VWF è stata riscontrata nella maggior parte dei pazienti con VWD di tipo 2A, 2B e 2M, mentre è stata osservata in una percentuale inferiore di pazienti tipo 1 e 2N. Sessantasette diverse varianti , da sole o in combinazione tra di loro, sono state associate a un rapporto VWFpp/VWF:Ag aumentato. Le varianti con il rapporto VWFpp/VWF:Ag più elevato erano per lo più localizzate nei domini VWF D3-A1.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2025

Author dc:creator

• SEIDIZADEH, OMID

Contributors dc:contributor

• tutor: F. PEYVANDI ; PhD Program coordinator: C. SFORZA
• O. Seidizadeh
• SFORZA, CHIARELLA

• Von Willebrand disease
• VWD
• von Willebrand factor
• VWF
• Settore MED/15 - Malattie del Sangue
• Settore MEDS-09/B - Malattie del sangue

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Language dc:language

eng

Identifier

http://dx.doi.org/10.13130/seidizadeh-omid_phd2025-01-23
10.13130/seidizadeh-omid_phd2025-01-23

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1131519