CLINICAL AND BIOLOGICAL FACTORS OF MATERNAL DEPRESSION IN PREGNANCY AND RISK OF AN ALTERED NEURODEVELOPMENT IN THE OFFSPRING: CLINICAL AND PRECLINICAL DATA

Le donne hanno un rischio maggiore di sviluppare malattie psichiatriche, e in particolare depressione, durante la gravidanza e nel postpartum, per via di molteplici fattori psicosociali, economici, e legati allo stile di vita, che caratterizzano questo periodo e che possono modificare la loro vulnerabilità, in combinazione ai cambiamenti fisiologici che avvengono nel corpo materno. Tuttavia, nonostante molti di questi cambiamenti coinvolgano tutte le donne gravide, solo un sottogruppo sviluppa sintomi depressivi durante la gestazione, suggerendo l’esistenza di un background di vulnerabilità maggiore. Inoltre, la depressione in gravidanza non solo ha un impatto disabilitante per le donne che ne soffrono, ma può anche determinare una compromissione del normale neurosviluppo del bambino esposto in utero a un ambiente sfavorevole, ed aumentare così il rischio di sviluppare problemi comportamentali e malattie psichiatriche durante la vita postnatale. Al fine di investigare i fattori di rischio clinici che sono maggiormente coinvolti nello sviluppo della depressione in gravidanza, ci siamo avvalsi di due coorti cliniche (le coorti PRAM-D e PRESeNT) composte da donne gravide che sono state caratterizzate per il loro profilo psicologico e suddivise in depresse, ad alto rischio di depressione e controllo. Vari questionari sono stati somministrati a diversi tempi alle partecipanti di queste due coorti per investigare molteplici fattori di diversa natura. In particolare, abbiamo riscontrato che l’esposizione a traumi infantili, l’appartenenza a una minoranza etnica, un basso livello di educazione, una storia di uso di droghe e di aborti spontanei possono rappresentare marcatori predittivi dello sviluppo di depressione in gravidanza. È importante notare che, a fronte dell’esposizione a traumi durante l’infanzia, l’aver subito un abuso emotivo o un abbandono fisico, ma anche l’esposizione a molteplici tipi di trauma, possono presumibilmente determinare la distinzione tra il potenziale rischio di sviluppare sintomi depressivi in gravidanza, e l’effettivo sviluppo degli stessi. In aggiunta, fattori attuali quali fumare e avere una disregolazione del sonno da moderata a severa durante la gravidanza, possono ulteriormente contribuire alla vulnerabilità di sviluppare depressione in gravidanza. Nel complesso, queste variabili potrebbero rappresentare dei marcatori clinici di un’aumentata vulnerabilità a sviluppare depressione in gravidanza, giustificando la necessità di un maggior supporto da parte di famiglie e sistemi sanitari. Tuttavia, questa patologia ha una complessa eziologia multifattoriale, che comprende sia fattori clinici che biologici. Per questo motivo, ci siamo interessati all’identificazione del profilo biologico di vulnerabilità a sviluppare depressione in gravidanza. Per raggiungere questo scopo, abbiamo condotto una serie di analisi biologiche avvalendoci dei campioni di sangue disponibili raccolti dalle due coorti. Innanzitutto, abbiamo adottato un approccio hypothesis-free attraverso l’investigazione del profilo trascrittomico dei tre gruppi clinici nelle due coorti. Successivamente, sulla base del ruolo fondamentale che il sistema immunitario e gli assi ormonali svolgono nell’ambito della depressione in gravidanza, abbiamo condotto, nella coorte PRESeNT, delle ulteriori analisi focalizzandoci sulla misurazione dei livelli circolanti di fattori coinvolti in questi sistemi biologici. In generale, abbiamo evidenziato il ruolo di alterazioni a livello di una complessa interazione multi-sistemica. Le donne depresse hanno riportato differenze sostanziali a livello del sistema immunitario, rispetto alle donne a rischio e controllo. In particolare, abbiamo riscontrato un’aumentata attività dei linfociti B, T helper (Th)1 e Th17, ma anche aumentati livelli di interleuchina (IL-)13. Inoltre, queste donne hanno riportato anche una iporegolazione del signalling della leptina e dell’ossitocina, nonché livelli moderatamente più bassi di progesterone, più alti di cortisolo e T4 (sebbene le differenze non fossero significative), suggerendo che anche specifiche alterazioni neuroendocrine potrebbero svolgere un ruolo importante in questa patologia. In particolare, i meccanismi di trasmissione di ormoni coinvolti nel tasso metabolico e bilancio energetico (leptina, cortisolo, T4) sono risultati disregolati in maniera eterogenea, mentre ormoni che hanno effetti benefici e antidepressivi (progesterone e ossitocina) sono risultati ipoattivati. In maniera simile, anche le donne caratterizzate per avere un alto rischio di sviluppare depressione durante la gravidanza hanno riportato differenze biologiche significative rispetto alle donne controllo. In particolare, le alterazioni osservate includevano un aumento nell’attività di meccanismi pro-infiammatori, tra cui quelli legati all’attività degli inflammasomi e la pathway delle chinurenine, insieme a livelli circolanti più alti di Interferone gamma (IFNγ) e IL-21. Hanno inoltre mostrato un aumento di meccanismi legati all’attività dei linfociti B, nonché la presenza di una trasmissione meno responsiva del recettore delle cellule T (TCR), nonché aumentati livelli di MIP1α, che sono stati osservati unicamente in questa popolazione. In maniera simile alle donne depresse, ma in maniera più ridotta, hanno mostrato lievi alterazioni ormonali rispetto alle donne controllo, suggerendo la presenza di una disregolazione ormonale sottostante, che aumenta con l’aggravarsi della severità delle problematiche della salute mentale delle donne considerate. Successivamente, sulla base delle conoscenze fino ad ora raccolte relative all’impatto che la depressione e l’esposizione allo stress durante la gravidanza possono avere sul neurosviluppo del feto, abbiamo voluto investigare quali siano i meccanismi coinvolti nella trasmissione intergenerazionale da madre a figlio del rischio di problemi della salute mentale. Per fare ciò, abbiamo analizzato dati e campioni provenienti dalle due coorti cliniche, nonché da un modello sperimentale preclinico di stress prenatale. Innanzitutto, non abbiamo rilevato differenze nelle variabili legate al parto, quali età gestazionale, tipo di parto, peso e sesso del nascituro, ma una percentuale leggermente maggiore di donne depresse e a rischio, rispetto alle donne controllo, ha riportato di avere avuto complicanze al parto. La modalità di allattamento, un fattore che può avere un profondo impatto sul neurosviluppo del bambino, non è risultata significativamente diversa tra i gruppi di donne, ma la percentuale di donne che allattando al seno ha riportato delle difficoltà nell’allattare con questa modalità è risultata più alta nelle donne depresse e a rischio. È stato inoltre osservato un peggior punteggio in queste donne nell’analisi del legame mamma-bambino, un fattore cruciale per un sano e corretto neurosviluppo del bambino. Infine, sulla base del modello preclinico, abbiamo analizzato le differenze a livello del trascrittoma ippocampale in ratti esposti a stress prenatale, rispetto a controlli. In particolar modo, abbiamo riscontrato, nei ratti stressati, un aumento dei meccanismi legati all’attività sinaptica e allo stress ossidativo a pochi giorni dalla nascita, mentre in ratti di un’età successiva, corrispondente all’infanzia, abbiamo evidenziato un’alterazione dei meccanismi legati a omeostasi energetica e di ossidoriduzione, nonché alterazioni nei meccanismi del sistema immunitario; complessivamente, tutti processi che convergono in un comune coinvolgimento di un’attività mitocondriale alterata. Sulla base dei dati clinici e preclinici a disposizione, gli esiti osservati nel neurosviluppo degli infanti nati da madri depresse o a rischio di depressione potrebbero essere potenzialmente mediati da alterazioni mitocondriali che influenzano negativamente l’attività sinaptica della prole. Queste alterazioni, a loro volta, potrebbero derivare dall’esposizione in utero a una serie di alterazioni biologiche materne, in particolare segnali pro-infiammatori. In generale, i risultati raccolti supportano l’idea che specifici fattori clinici, insieme a determinati parametri biologici identificati, potrebbero aiutare nello sviluppo di marcatori psicobiologici utili per una precoce identificazione delle donne ad alta vulnerabilità, nonché potrebbero svelare i processi coinvolti nella trasmissione intergenerazionale, da madre a figlio, del rischio dii sviluppare problemi della salute mentale. Questo permetterà infine lo sviluppo di nuove e più accurate procedure di screening, nonché la scoperta di target per l’intervento farmacologico e non-farmacologico, per ridurre l’impatto negativo della depressione in gravidanza.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2024

Author dc:creator

• DI BENEDETTO, MARIA GRAZIA

Contributors dc:contributor

• tutor: A. Cattaneo co-tutor: M. A. Riva coordinatore: G. D. Norata
• M.G. Di Benedetto
• CATTANEO, ANNAMARIA
• NORATA, GIUSEPPE DANILO

• Depression in pregnancy
• perinatal depression
• prenatal stre
• offspring neurodevelopment
• Settore BIOS-11/A - Farmacologia

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/2434/1125195

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1125195