EARLY LIFE STRESS EXPOSURE AND HYPOTHALAMIC PITUITARY ADRENAL AXIS: FROM MECHANISMS TO PERIPHERAL BIOMARKERS OF VULNERABILITY

È noto come fattori ambientali, quali ad esempio l’esposizione ad eventi stressanti nel corso della vita, siano in grado di aumentare il rischio di sviluppare disturbi psichiatrici stress correlati che si caratterizzano per differenti entità ed età di insorgenza a seconda del momento e della durata dell’esposizione. Tra i fattori ambientali, l’esposizione a stress specialmente nelle prime fasi della vita è in grado di indurre conseguenze profonde e a lungo termine a carico della funzionalità ed organizzazione del cervello. Infatti, durante le prime fasi della vita il cervello è ancora in via di sviluppo e risulta, quindi, essere estremamente sensibile all’esposizione a fattori stressanti in grado di modulare l’integrità dei circuiti neuronali specialmente in quelle regioni del cervello coinvolte nella regolazione della risposta allo stress e delle emozioni. Uno dei meccanismi coinvolti nella regolazione della risposta allo stress è l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), con i glucocorticoidi in qualità di modulatori principali in grado di esercitare effetti negativi a carico del neurosviluppo e di altri meccanismi biologici, come ad esempi quelli infiammatori. Alla luce di queste evidenze, lo scopo di questo progetto è stato quello di approfondire il ruolo dell’asse HPA e dei geni coinvolti nella sua regolazione, i geni stress correlati, nel mediare gli effetti dell’esposizione a stress nelle prime fasi della vita sulla comparsa di comportamenti alterati. Per raggiungere questo obiettivo, basandomi su alcuni dati che sono stati pubblicati dal nostro gruppo di ricerca, nei quali è stato dimostrato il ruolo chiave del gene SGK1 (Serum-and Glucocorticoid-inducible Kinase 1) come marcatore della vulnerabilità allo stress, in questo progetto ho utilizzato un approccio multi-tessuto e multi-specie che mi ha consentito di confrontare i dati ottenuti in un modello animale di esposizione a stress nelle prime fasi della vita (il modello di stress prenatale, PNS) con i dati di un modello preclinico in vitro e, infine, coi dati di una coorte clinica. Di particolare interesse, è emersa una modulazione dei livelli di espressione di Sgk1 in tutte le specie e in tutti i tessuti analizzati. Inoltre, il modello animale di PNS mi ha permesso di valutare longitudinalmente le modulazioni a carico di Sgk1 durante il neurosviluppo consentendoci di individuare l’adolescenza come la finestra temporale maggiormente associate ad effetti dell’esposizione a PNS nell’ippocampo di animali maschi e femmine. Inoltre, con l’intento di approfondire ulteriormente il ruolo dell’asse HPA nel mediare gli effetti del PNS, è stata valutata anche la modulazione di un gruppo di geni correlati alla funzionalità dell’asse in ratti maschi e femmine sia in adolescenza (PND44) che in età adulta (PND84) in tre diverse regioni cerebrali: l’ippocampo dorsale e ventrale e il nucleo paraventricolare dell’ipotalamo. In adolescenza, è stata anche valutata la reattività dell’asse a seguito dell’esposizione sia dei controlli che degli animali PNS ad uno stress acuto che mi ha permesso di osservare un più pronunciato effetto sull’espressione di Sgk1 and Nr3c1 in animali già esposti a PNS suggerendo come l’esposizione a stress nelle prime fasi della vita possa rendere il sistema più “sensibile”, influenzandone la capacità di affrontare situazioni avverse, e possa, inoltre, contribuire all’insorgenza di una condizione patologica fino ad allora rimasta latente. In uno specifico esperimento è stata anche valutata l’associazione tra alterazioni nella funzionalità dell’asse e la comparsa di alterazioni comportamentali come conseguenza dell’esposizione a PNS. Nell’età adulti, gli animali sono infatti stati testati per diversi domini comportamentali, tra cui la socialità e, alla luce degli outcome comportamentali emersi, gli animali sono stati divisi in vulnerabili e resilienti. Tali animali distinti in vulnerabili e resilienti sono stati investigati dal punto di vista molecolare per la modulazione in diverse aree dei geni dell’asse HPA e stress correlati, per i livelli di corticosterone a livello delle ghiandole surrenali, e per l’intero profilo trascrittomico nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo di un sottogruppo di ratti maschi adulti. Per quanto riguarda i livelli di corticosterone nelle surrenali, un andamento opposto è emerso tra maschi e femmine con un effetto più pronunciato negli animali vulnerabili di entrambi i sessi. Le analisi di RNAseq hanno, invece, mostrato un’associazione tra modulazioni nelle trasmissioni glutammatergica e GABAergica e l’esposizione a PNS e, una modulazione di pathway correlate al sistema infiammatorio nei soli animali vulnerabili. In conclusione, l’esposizione a PNS è in grado di indurre una generale deregolazione dell’asse HPA e la comparsa del fenotipo vulnerabile che risulta essere non solo associato a modulazioni nell’espressione di geni correlati all’asse ma anche a meccanismi biologici associati all’infiammazione.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2024

Author dc:creator

• MAZZELLI, MONICA

Contributors dc:contributor

• tutor: M. A. Riva; co-tutor: A. Cattaneo ; coordinatore: G. D. Norata
• M. Mazzelli
• RIVA, MARCO ANDREA
• NORATA, GIUSEPPE DANILO

• Settore BIO/14 - Farmacologia

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:Creative commons
• license uri:http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

Language dc:language

eng

Identifier

http://dx.doi.org/10.13130/mazzelli-monica_phd2024-04-18
10.13130/mazzelli-monica_phd2024-04-18

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1045014