THE MESENCHYMAL IDENTITY OF NF-YA LONG ISOFORM: FROM VERTEBRATE EVOLUTION TO CANCER
NF-Y è un fattore di trascrizione pioniere altamente conservato, composto dalle subunità NF-YB/NF-YC, contenenti lo “histone fold domain” (HFD), e dal regolatore NF-YA. NF-YA riconosce il CCAAT box sul DNA, un motivo diffuso nei promotori di importanti geni coinvolti nella proliferazione cellulare, nel metabolismo e nell’apoptosi. A causa delle funzioni che controlla, unitamente alla sua capacità di incrementare l’accessibilità della cromatina, NF-Y rappresenta un elemento essenziale nello sviluppo di molti tipi di cancro. NF-YA è soggetto a splicing alternativo, concernente soprattutto l’esone-3. NF-YAl include l’esone-3 ed è legato alla differenziazione, mentre NF-YAs, che ne è privo, sostiene la staminalità nell’embrione. Nei tumori epiteliali, gli squilibri nell’espressione delle isoforme di NF-YA correlano con diversi pattern di espressione. Nel sottotipo invasivo di cancro al seno Claudinlow, ad esempio, NF-YAl è ampiamente espresso, in correlazione con un’identità mesenchimale e una prognosi peggiore rispetto ai sottotipi luminali, in cui prevale NF-YAs. Durante il mio dottorato ho condotto uno studio sulle isoforme di NF-YA nel cancro dello stomaco, rivelando una connessione tra prognosi sfavorevole e valori elevati del rapporto NF-YAl/NF-YAs (NF-YARatio) e descrivendo un cluster Claudinlow di 79 campioni. Ho proposto una signature con valore prognostico, composta da geni coespressi con NFYAl nei tumori al seno e dello stomaco. Integrando la deconvoluzione tramite scRNA-seq, ho identificato specifiche popolazioni cellulari con identit`a mesenchimale associate sia al sottotipo Claudinlow che a campioni con elevato NF-YARatio. Tramite un’analisi filogenetica nei vertebrati ho scoperto pattern distinti nello splicing di NF-YA, con NF-YAl prevalentemente espresso in campioni differenziati/associati al mesoderma. Ho evidenziato un’isoforma esclusiva negli uccelli, NF-YAg, e un retrogene, NF-YAr, conservato in gruppi selezionati di mammiferi. Il mio lavoro ha contribuito ad approfondire il ruolo delle isoforme di NF-YA nel cancro, facendo luce sulle loro dinamiche evolutive e sull’associazione tra NF-YAl e la differenziazione mesodermica.
Transcription factor, Computational biology, Gene expression, Alternative splicing, Settore BIO/18 - Genetica
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