UNVEILING THE ROLE OF THE MANNOSE RECEPTOR IN CARDIOMETABOLIC DISEASES

OBIETTIVO: Le malattie cardiometaboliche sono caratterizzate da uno stato di infiammazione sistemica che contribuisce attivamente alla patogenesi, per cui lo studio di modulatori dell'attivazione immunitaria potrebbe offrire nuovi bersagli terapeutici. Il recettore del mannosio (Mrc1) è un recettore C-type lectin espresso da cellule immunitarie e da cellule endoteliali sinusoidali di fegato, midollo osseo e organi linfoidi secondari, ed è anche presente in forma solubile. Riconosce principalmente il mannosio, il fucosio e la N-acetilglucosammina come residui zuccherini terminali di glicosilazioni proteiche. Inoltre, ha mostrato un ruolo nella risoluzione dell'infiammazione. Pertanto, lo scopo del nostro studio è stato quello di studiare l'impatto della mancanza di Mrc1 sull'obesità indotta dalla dieta e sull'aterosclerosi sperimentale, con particolare attenzione all’N-glicoma plasmatico e al fenotipo immunometabolico. METODI: Per studiare la mancanza di Mrc1 nell'obesità, topi C57BL/6J maschi WT e Mrc1 -/- sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD, 45% Kcal/dieta) per 20 settimane. Sono stati valutati l'aumento di peso e la tolleranza al glucosio e all'insulina e sono state eseguite analisi di citofluorimetria, istologia e proteomica dei tessuti di interesse. Inoltre, è stato studiato l’N-glicoma plasmatico totale (TPNG). Per valutare il deficit di Mrc1 nell'aterosclerosi sperimentale, topi Mrc1 -/- sono stati incrociati con topi Ldlr -/- e ApoE -/- per generare animali suscettibili allo sviluppo di aterosclerosi, che sono stati alimentati per 12 settimane con una dieta arricchita in colesterolo (western-type diet, WTD), per esacerbare la patologia. Successivamente, l'impatto del deficit di Mrc1 è stato valutato attraverso analisi TPNG, caratterizzazione dei lipidi plasmatici, analisi istologica delle lesioni ateromatose del seno aortico e della steatosi epatica, e immunofenotipizzazione mediante citometria a flusso. RISULTATI: Dopo 20 settimane di HFD, non sono state riscontrate differenze nei livelli di mannosio nei topi Mrc1 -/-, che tuttavia presentano una significativa riduzione della fucosilazione del core e delle antenne dei glicani circolanti. In parallelo, i topi Mrc1 -/- hanno mostrato una migliore risposta al glucosio e all’insulina rispetto ai topi WT, in aggiunta a un ridotto aumento di peso e una riduzione della steatosi e dell’infiammazione del fegato, come osservato dall’analisi istologica e di proteomica. È stata inoltre osservata una diminuita infiltrazione leucocitaria nel fegato e nel tessuto adiposo viscerale, in linea con una modulazione delle cellule mieloidi infiammatorie del sangue, che risultano inferiori nei topi Mrc1 -/- rispetto ai controlli. Successivamente, nei topi carenti di Mrc1 è stata dimostrata una riprogrammazione del midollo osseo rispetto ai controlli, con riduzione dei progenitori mieloidi e delle cellule mature, parallelamente a un aumento del numero degli adipociti in esso contenuti. Dopo 12 settimane di WTD, la mancanza di Mrc1 nei topi su entrambi i background di aterosclerosi sperimentale (Ldlr -/- e ApoE -/-) non influenza i livelli delle strutture mannosilate circolanti, ma solo la distribuzione dei glicani complessi. Inoltre, i topi Mrc1 -/- non sono protetti dall'aterosclerosi come confermato da comparabili lipidi circolanti, area e composizione della placca aterosclerotica, fenotipo epatico, distribuzione delle cellule immunitarie nel sangue e loro produzione midollare nei gruppi sperimentali. CONCLUSIONE: Questi dati suggeriscono una ridondanza in termini di recettori responsabili della clearance delle glicoproteine plasmatiche, poiché la mancanza di Mrc1 ha determinato modesti cambiamenti del glicoma circolante, che possono riflettere lo stato infiammatorio sistemico più che un effetto diretto del recettore. Inoltre, nell’obesità indotta dalla dieta, il deficit di Mrc1 ha indotto un miglioramento del fenotipo midollare e della distribuzione delle popolazioni immunitarie circolanti, in associazione a ridotta infiammazione sistemica e protezione dal fenotipo dismetabolico. Ciononostante, questa protezione non è stata osservata nei modelli di aterosclerosi sperimentale, che, in assenza del recettore del mannosio, hanno sviluppato una patologia paragonabile ai controlli.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2024

Author dc:creator

• NOUR, JASMINE

Contributors dc:contributor

• coordinatore: G. D. Norata ; tutor: G. D. Norata
• J. Nour
• NORATA, GIUSEPPE DANILO

• atherosclerosi
• obesity
• glycan
• mannose receptor

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Language dc:language

eng

Identifier

http://dx.doi.org/10.13130/nour-jasmine_phd2024-01-18
10.13130/nour-jasmine_phd2024-01-18

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1024208