USE OF MULTIPLE ANALYTIC APPROACHES TO IDENTIFY NEW MARKERS/RISK FACTORS FOR CARDIOVASCULAR DISEASES AND EVALUATE THEIR ROLE AS POSSIBLE PHARMACOLOGICAL TARGETS

La malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) è una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello mondiale. Gli elevati livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) sono un importante fattore di rischio modificabile. Sebbene siano disponibili diverse opzioni terapeutiche per controllare adeguatamente i livelli più elevati di LDL-C, molti pazienti mostrano ancora un aumentato rischio CV, anche quando l'LDL-C è ben controllato, probabilmente a causa della presenza di altri fattori di rischio che hanno un impatto rilevante sulla malattia cardiovascolare. Studi epidemiologici, studi di randomizzazione mendeliana e studi di associazione genomica hanno confermato che un'elevata concentrazione di lipoproteina(a) [Lp(a)] rappresenta un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari. Tuttavia, non sono ancora disponibili terapie approvate per i pazienti con livelli elevati di Lp(a). Inoltre, l'ASCVD è una malattia a componente infiammatoria. Sebbene gli studi di randomizzazione mendeliana non abbiano dimostrato una relazione causale tra la proteina C-reattiva (CRP), uno dei principali marker infiammatori, e l'ASCVD, diversi studi randomizzati e controllati (RCT) hanno dimostrato che i pazienti che ottengono livelli di LDL-C e di CRP più bassi possono ottenere risultati clinici migliori. Gli obiettivi principali della presente tesi sono: 1) valutare il rischio di eventi coronarici maggiori (MCE) tra individui con diversi livelli di Lp(a) o CRP, e il rischio congiunto, e indagare se questi risultati possano essere influenzati dalle attuali terapie di riduzione dei lipidi (lipid-lowering therapies, LLT) e dai livelli di LDL-C; 2) valutare l'effetto di diverse LLT sui livelli di Lp(a) e se vi siano differenze tra i pazienti con diversi livelli basali di Lp(a); 3) valutare l'effetto delle LLT sui livelli di CRP e se questo effetto sia associato alla variazione della concentrazione di LDL-C o di trigliceridi (TG). In questa tesi, abbiamo inizialmente riassunto i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, le attuali strategie di riduzione dei lipidi e i potenziali fattori di rischio residui. Per affrontare il primo obiettivo, sono state condotte diverse analisi trasversali basate sui dati della UK Biobank, uno studio prospettico di coorte con dati genetici, fisici e clinici, raccolti su circa 500.000 partecipanti volontari di età compresa tra i 40 e i 70 anni reclutati in tutto il Regno Unito. L'accesso a questo database biomedico su larga scala è stato cruciale per effettuare le analisi presentate nella prima parte di questa tesi, che hanno fornito evidenze fondamentali per migliorare le nostre conoscenze sulle malattie cardiovascolari. Abbiamo riscontrato un aumento graduale del rischio di MCE all’aumentare dei livelli elevati di Lp(a) e CRP, indipendentemente dai livelli di LDL-C al basale. Inoltre, i pazienti con livelli elevati di Lp(a) e CRP (mediana 123,82 nmol/L e 3,84 mg/L, rispettivamente) hanno registrato un rischio più che raddoppiato rispetto ai pazienti con basse concentrazioni di Lp(a) e CRP (mediana 5,1 nmol/L e 0,49 mg/L, rispettivamente). Per perseguire il secondo e il terzo obiettivo, sono state condotte due metanalisi. PubMed, Web of Science, EMBASE, Cochrane Library e ClinicalTrial.gov sono stati utilizzati per cercare gli studi di interesse, secondo i criteri di inclusione pre-specificati. Le stime aggregate sono state prodotte con modelli a effetti fissi o casuali, sulla base dell’eterogeneità, che è stata testata e misurata con il test Q di Cochrane e la statistica I2. Complessivamente, 69.859 soggetti di 98 RCT e 171.668 soggetti di 53 RCT sono stati inclusi nelle meta-analisi su Lp(a) e CRP, rispettivamente. Abbiamo riscontrato che tra le LLT, gli inibitori di PCSK9 (-6,41 mg/dL, 95%CI [-7,57 a -5,24]) e gli inibitori di CETP (-6,60 mg/dL, 95%CI [-9,26 a -3,95]) riducevano significativamente i livelli di Lp(a). D'altra parte, le statine (-0,65 mg/L, 95%CI [da -0,87 a -0,43]), l'acido bempedoico (-0,43 mg/L, 95%CI [da -0,67 a -0,20]), l'ezetimibe (-0,28 mg/L, 95%CI [da -0,48 a -0,08]) e gli acidi grassi omega-3 (-0,27 mg/L, 95%CI [da -0,52 a -0,01]) riducevano la concentrazione sierica di CRP, indipendentemente dalle variazioni di LDL-C o TG. Queste riduzioni sembrano essere maggiori in alcuni gruppi specifici di pazienti, soprattutto in quelli con elevati livelli di Lp(a) o CRP al basale. I nostri risultati hanno confermato che la Lp(a) e la CRP sono entrambi fattori associati al rischio di ASCVD. Sebbene abbiamo riscontrato che alcuni farmaci hanno un significativo effetto di riduzione di questi due marcatori, le attuali LLT possono fornire solo modesti benefici. Pertanto, le strategie terapeutiche ottimali di prevenzione cardiovascolare dovrebbero: 1) ridurre al minimo i livelli di LDL-C, secondo l'obiettivo individuale, in base alla classe di rischio CV; 2) tenere conto del rischio residuo, controllando quindi la concentrazione di Lp(a) e CRP, se necessario; 3) considerare l'opportunità di una LLT personalizzata, ad esempio dando la priorità a PCSK9i per i pazienti con livelli di Lp(a) lievemente elevati e alle statine o all'acido bempedoico per i soggetti con livelli lievemente più elevati di CRP, e mirando a una riduzione più aggressiva della concentrazione di LDL-C, in attesa di terapie mirate specifiche, nel tentativo di ridurre il rischio cardiovascolare residuo.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2024

Author dc:creator

• XIE, SINING

Contributors dc:contributor

• tutor: M. Casula ; co-tutor: S. Carugo ; PhD coordinator: G. D. Norata
• S. Xie
• CASULA, MANUELA
• NORATA, GIUSEPPE DANILO

• Settore BIO/14 - Farmacologia

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Language dc:language

eng

Identifier

http://dx.doi.org/10.13130/xie-sining_phd2024-01-18
10.13130/xie-sining_phd2024-01-18

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1021190