Altérations fonctionnelles des cellules dendritiques dans la cancérisation du col utérin
Le cancer du col utérin (SCC) est presque universellement associé à une infection par des papillomavirus à haut risque (HR-HPV) et est une des principales causes de décès par cancer chez les femmes à travers le monde. Actuellement, deux vaccins empêchant l'infection par des HR-HPV spécifiques sont disponibles, cependant, ils n'ont pas d'efficacité thérapeutique et il a été estimé qu'il n'y aura pas de baisse mesurable des cancers associés à HPV avant 2040. Même si l'infection par les HR-HPV est nécessaire à la carcinogenèse du col utérin, elle n'est pas suffisante pour le développement du cancer puisque seule une minorité des cas progresseront vers une tumeur. En effet, d’autres facteurs, liés à l’hôte ou environnementaux, qui agissent après l’infection peuvent augmenter le risque de développement cancéreux. Récemment, il a été proposé que les cellules épithéliales et/ou inflammatoires pourraient créer un environnement immunosuppresseur facilitant la transformation maligne en altérant l'immunité antitumorale. Etant donné que plusieurs études ont montré que le microenvironnement tumoral pouvait altérer la fonction des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et conventionnelles (cDC) et les rendre tolérogènes, nous avons concentré notre attention sur ces cellules et sur leur rôle potentiel dans la cancérisation du col utérin. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes concentrés sur l'implication des pDC dans la cancérisation du col utérin. Nous avons d'abord montré que ces cellules sont recrutées au cours de la séquence "métaplasie-dysplasie-cancer" du col de l’utérus suite à l’augmentation de l'expression de la chémérine dans ces lésions. Etant donné que les pDC représentent un population cellulaire rare dans le sang périphérique, nous avons développé une nouvelle méthode afin de générer un grand nombre de pDC à partir d'un nombre limité de cellules progénitrices CD34+ isolées de sang de cordon ombilical. Notre but était de fournir un outil permettant de définir si la fonction de ces cellules peut être influencée par le microenvironnement tumoral. Les pDC générées in vitro présentent la morphologie, les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des pDC se trouvant dans le sang périphérique. Les pDC générées in vitro ont été exposées aux molécules sécrétées dans le microenvironnement du cancer du col utérin grâce à un système de coculture. Ces pDC présentent un profil de maturation altéré, une diminution de sécrétion en IFN-α, une cytokine ayant un rôle antiviral et antitumoral. De plus, ces pDC sont capables d’induire la différenciation des lymphocytes T CD4+ naïfs en cellules T régulatrices (Treg) grâce à l’expression d’ICOSL. Les cellules Treg et les pDC forment des clusters autour des cellules cancéreuses, ce qui facilite leurs interactions. Nous avons identifié HMGB1 comme étant la molécule impliquée dans la modification du phénotype et de la fonction des pDC exposées au microenvironnement du col utérin. En parallèle, nous avons démontré que les cDC différenciées en présence de lignées de SCC du col utérin acquièrent un phénotype semi-mature et une activité fonctionnelle défectueuse, associée à une augmentation de leur sécrétion d'IL-10, une cytokine immunosuppressive. En outre, les cDC présentent également une fonction tolérogène associée à leur expression d’ILT3. L’inhibition de la voie de signalisation RANK/RANKL a permis de limiter l’effet des lignées de SCC sur les cDC. Ainsi, le cancer du col de l’utérus exploite activement la plasticité des pDC et des cDC afin de promouvoir sa progression. Des traitements ciblant HMGB1 et RANKL pourraient être utilisés afin de restaurer les activités anti-tumorales des cellules dendritiques et, par conséquent, de surmonter la tolérance immunitaire associée au microenvironnement du cancer du col utérin.
Human health sciences, Oncology, Sciences de la santé humaine, Oncologie
Networked Digital Library of Theses and Dissertations