{"id":{"repo_id":"helsinki","oai_identifier":"oai:helda.helsinki.fi:10138/577168"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/helsinki/oai:helda.helsinki.fi:10138/577168","repository":{"repo_id":"helsinki","name":"University of Helsinki","base_url":"https://helda.helsinki.fi/server/oai/request"},"display":{"title":"Effects of GATA4-targeted compounds in hypertrophic models of hypoplastic left heart syndrome cardiomyocytes","abstract":"Synnynnäiset sydänviat kehittyvät sydämen kehityksen aikana ja määritellään syntymähetkellä läsnä oleviksi sydämen rakenteellisiksi poikkeavuuksiksi, joista vasemman sydänpuoliskon vajaakehittyneisyysoireyhtymä (HLHS) edustaa harvinaista mutta hengenvaarallista alatyyppiä. HLHS:lle on ominaista sydämen vasemmanpuoleisten rakenteiden alkeellinen kehitys, mikä johtaa sydämessä merkittävään verenvirtauksen estoon, heikentäen systeemistä verenkiertoa. Nykyinen tietämys HLHS:n etiologiasta on niukkaa, mikä tekee tehokkaiden hoitojen kehittämisestä haastavaa, jonka vuoksi HLHS:n aiheuttavien sairausmekanismien tunnistaminen on tärkeää. HLHS on etenkin yhdistetty mutaatioihin NKX2-5-geenissä, joka koodaa sydämen transkriptiotekijää ja jolla on keskeinen rooli sydämen kehityksessä yhdessä transkriptiotekijä GATA4:n kanssa. Tämä tekee näistä geeneistä kiehtovia tutkimuskohteita HLHS:ssä. Tämä tutkimus pyrkii selvittämään, miten HLHS-potilaista johdetut ihmisen monikykyisistä kantasoluista erilaistetut sydänlihassolut (hiPSC-sydänlihassolut) eroavat terveistä luovuttajista johdetuista hiPSC-sydänlihassoluista stressivasteen suhteen altistamalla solut hypertrofisille ärsykkeille, nimittäin endoteliini-1:lle (ET-1) ja sykliselle mekaaniselle venytykselle. Lisäksi tutkittiin GATA4-kohdistettujen yhdisteiden vaikutuksia näihin hypertrofisiin malleihin, jotka sisälsivät kaksi GATA4-NKX2-5 vuorovaikutuksen estäjää (3i-1262 ja 3i-1000) ja yhden aktivaattorin (3i-0777). Sydänlihassolujen erilaistuminen suoritettiin käyttämällä pienimolekyylistä induktioprotokollaa, joka perustuu peräkkäiseen Wnt-reitin aktivaatioon ja estoon. ET-1:n aiheuttamaa hypertrofista vastetta tutkittiin analysoimalla proBNP:n ilmenemistä automatisoidulla kuva-analyysilla. Mekaanisen venytyksen aiheuttamaa vastetta tutkittiin analysoimalla hypertrofiaan liitettyjen geenien ilmentymistä qPCR:llä. Sekä ET-1 että syklinen mekaaninen venytys aiheuttivat tehokkaasti hypertrofiaa. Tämä havaittiin kaikissa solulinjoissa suurempana proBNP:n hypertrofisena vasteena ET-1:lle altistetuissa hiPSC-sydänlihasoluissa, ja hypertrofisten geenien NPPA:n ja NPPB:n lisääntyneenä ilmentymisenä venytetyissä hiPSC-sydänlihasoluissa. GATA4-kohdistetut yhdisteet eivät missään solulinjassa osoittaneet tilastollisesti merkitseviä vaikutuksia kummassakaan hypertrofia mallissa, mutta erilaisia trendejä voitiin havaita. Odotetusti, molemmat inhibiittoriyhdisteet, 3i-1262 ja 3i-1000, osoittivat taipumusta antihypertrofisiin vaikutuksiin, koska ne vähensivät proBNP+ solujen prosenttiosuutta kaikissa solulinjoissa. Yllättäen aktivaattoriyhdiste 3i-0777 vähensi myös proBNP+ solujen prosenttiosuutta. Havaitsimme myös, että HLHS-solulinja HEL 149 näytti poikkeavan kolmesta muusta solulinjasta siten, että sen geeniekpressioprofiili muistuttaa sydämen vajaatoimintapotilaissa nähtäviä muutoksia. Tämä havaittiin pääasiassa tilastollisesti merkitsevästi alhaisempana MYH6 geenin ilmentymisenä perustasolla. Tämän tutkimuksen rajallinen kokeellinen asettelu kuitenkin edellyttää lisäkokeita merkitsevien erojen havaitsemiseksi ja lopullisten johtopäätösten tekemiseksi GATA4-kohdistettujen yhdisteiden vaikutuksista hypertrofisiin ärsykkeisiin.","abstract_html":"Synnynnäiset sydänviat kehittyvät sydämen kehityksen aikana ja määritellään syntymähetkellä läsnä oleviksi sydämen rakenteellisiksi poikkeavuuksiksi, joista vasemman sydänpuoliskon vajaakehittyneisyysoireyhtymä (HLHS) edustaa harvinaista mutta hengenvaarallista alatyyppiä. HLHS:lle on ominaista sydämen vasemmanpuoleisten rakenteiden alkeellinen kehitys, mikä johtaa sydämessä merkittävään verenvirtauksen estoon, heikentäen systeemistä verenkiertoa. Nykyinen tietämys HLHS:n etiologiasta on niukkaa, mikä tekee tehokkaiden hoitojen kehittämisestä haastavaa, jonka vuoksi HLHS:n aiheuttavien sairausmekanismien tunnistaminen on tärkeää. HLHS on etenkin yhdistetty mutaatioihin NKX2-5-geenissä, joka koodaa sydämen transkriptiotekijää ja jolla on keskeinen rooli sydämen kehityksessä yhdessä transkriptiotekijä GATA4:n kanssa. Tämä tekee näistä geeneistä kiehtovia tutkimuskohteita HLHS:ssä. Tämä tutkimus pyrkii selvittämään, miten HLHS-potilaista johdetut ihmisen monikykyisistä kantasoluista erilaistetut sydänlihassolut (hiPSC-sydänlihassolut) eroavat terveistä luovuttajista johdetuista hiPSC-sydänlihassoluista stressivasteen suhteen altistamalla solut hypertrofisille ärsykkeille, nimittäin endoteliini-1:lle (ET-1) ja sykliselle mekaaniselle venytykselle. Lisäksi tutkittiin GATA4-kohdistettujen yhdisteiden vaikutuksia näihin hypertrofisiin malleihin, jotka sisälsivät kaksi GATA4-NKX2-5 vuorovaikutuksen estäjää (3i-1262 ja 3i-1000) ja yhden aktivaattorin (3i-0777). Sydänlihassolujen erilaistuminen suoritettiin käyttämällä pienimolekyylistä induktioprotokollaa, joka perustuu peräkkäiseen Wnt-reitin aktivaatioon ja estoon. ET-1:n aiheuttamaa hypertrofista vastetta tutkittiin analysoimalla proBNP:n ilmenemistä automatisoidulla kuva-analyysilla. Mekaanisen venytyksen aiheuttamaa vastetta tutkittiin analysoimalla hypertrofiaan liitettyjen geenien ilmentymistä qPCR:llä. Sekä ET-1 että syklinen mekaaninen venytys aiheuttivat tehokkaasti hypertrofiaa. Tämä havaittiin kaikissa solulinjoissa suurempana proBNP:n hypertrofisena vasteena ET-1:lle altistetuissa hiPSC-sydänlihasoluissa, ja hypertrofisten geenien NPPA:n ja NPPB:n lisääntyneenä ilmentymisenä venytetyissä hiPSC-sydänlihasoluissa. GATA4-kohdistetut yhdisteet eivät missään solulinjassa osoittaneet tilastollisesti merkitseviä vaikutuksia kummassakaan hypertrofia mallissa, mutta erilaisia trendejä voitiin havaita. Odotetusti, molemmat inhibiittoriyhdisteet, 3i-1262 ja 3i-1000, osoittivat taipumusta antihypertrofisiin vaikutuksiin, koska ne vähensivät proBNP+ solujen prosenttiosuutta kaikissa solulinjoissa. Yllättäen aktivaattoriyhdiste 3i-0777 vähensi myös proBNP+ solujen prosenttiosuutta. Havaitsimme myös, että HLHS-solulinja HEL 149 näytti poikkeavan kolmesta muusta solulinjasta siten, että sen geeniekpressioprofiili muistuttaa sydämen vajaatoimintapotilaissa nähtäviä muutoksia. Tämä havaittiin pääasiassa tilastollisesti merkitsevästi alhaisempana MYH6 geenin ilmentymisenä perustasolla. Tämän tutkimuksen rajallinen kokeellinen asettelu kuitenkin edellyttää lisäkokeita merkitsevien erojen havaitsemiseksi ja lopullisten johtopäätösten tekemiseksi GATA4-kohdistettujen yhdisteiden vaikutuksista hypertrofisiin ärsykkeisiin.","abstract_has_math":false,"creators":["Kullbäck, Jonas"],"institution":"Helsingin yliopisto","degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":["Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta","University of Helsinki, Faculty of Pharmacy","Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten"],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":2024,"date_issued":"2024","date_published":"2024","updated_at":"2026-07-27T19:56:17Z","subjects":["hypoplastic left heart syndrome","human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes","hypertrophy","high-content analysis","quantitative PCR","cyclic mechanical stretching"],"languages":["eng"],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[{"key":"dc:identifier.uri","label":"Identifier URI","values":["URN:NBN:fi:hulib-202406122986"],"render_values":[{"text":"URN:NBN:fi:hulib-202406122986","href":null,"code":true}]}]},"links":{"outbound_url":"http://hdl.handle.net/10138/577168","outbound_label":"Handle","outbound_source":"dc:identifier.uri"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:contributor","label":"Contributor","values":["Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta","University of Helsinki, Faculty of Pharmacy","Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten"]},{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["Kullbäck, Jonas"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:date.accessioned","label":"Dc Date Accessioned","values":["2024-06-12T23:34:15Z"]},{"key":"dc:date.available","label":"Dc Date Available","values":["2024-06-12T23:34:15Z"]},{"key":"dc:date.issued","label":"Date","values":["2024"]},{"key":"dc:publisher","label":"Institution","values":["Helsingin yliopisto","University of Helsinki","Helsingfors universitet"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["hypoplastic left heart syndrome","human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes","hypertrophy","high-content analysis","quantitative PCR","cyclic mechanical stretching"]}]},{"id":"language_rights","label":"Language and Rights","entries":[{"key":"dc:language.iso","label":"Language (ISO)","values":["eng"]}]},{"id":"identifiers","label":"Identifiers","entries":[{"key":"dc:identifier.uri","label":"Identifier URI","values":["URN:NBN:fi:hulib-202406122986","http://hdl.handle.net/10138/577168"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description.abstract","label":"Abstract","values":["Synnynnäiset sydänviat kehittyvät sydämen kehityksen aikana ja määritellään syntymähetkellä läsnä oleviksi sydämen rakenteellisiksi poikkeavuuksiksi, joista vasemman sydänpuoliskon vajaakehittyneisyysoireyhtymä (HLHS) edustaa harvinaista mutta hengenvaarallista alatyyppiä. HLHS:lle on ominaista sydämen vasemmanpuoleisten rakenteiden alkeellinen kehitys, mikä johtaa sydämessä merkittävään verenvirtauksen estoon, heikentäen systeemistä verenkiertoa. Nykyinen tietämys HLHS:n etiologiasta on niukkaa, mikä tekee tehokkaiden hoitojen kehittämisestä haastavaa, jonka vuoksi HLHS:n aiheuttavien sairausmekanismien tunnistaminen on tärkeää. HLHS on etenkin yhdistetty mutaatioihin NKX2-5-geenissä, joka koodaa sydämen transkriptiotekijää ja jolla on keskeinen rooli sydämen kehityksessä yhdessä transkriptiotekijä GATA4:n kanssa. Tämä tekee näistä geeneistä kiehtovia tutkimuskohteita HLHS:ssä. Tämä tutkimus pyrkii selvittämään, miten HLHS-potilaista johdetut ihmisen monikykyisistä kantasoluista erilaistetut sydänlihassolut (hiPSC-sydänlihassolut) eroavat terveistä luovuttajista johdetuista hiPSC-sydänlihassoluista stressivasteen suhteen altistamalla solut hypertrofisille ärsykkeille, nimittäin endoteliini-1:lle (ET-1) ja sykliselle mekaaniselle venytykselle. Lisäksi tutkittiin GATA4-kohdistettujen yhdisteiden vaikutuksia näihin hypertrofisiin malleihin, jotka sisälsivät kaksi GATA4-NKX2-5 vuorovaikutuksen estäjää (3i-1262 ja 3i-1000) ja yhden aktivaattorin (3i-0777). Sydänlihassolujen erilaistuminen suoritettiin käyttämällä pienimolekyylistä induktioprotokollaa, joka perustuu peräkkäiseen Wnt-reitin aktivaatioon ja estoon. ET-1:n aiheuttamaa hypertrofista vastetta tutkittiin analysoimalla proBNP:n ilmenemistä automatisoidulla kuva-analyysilla. Mekaanisen venytyksen aiheuttamaa vastetta tutkittiin analysoimalla hypertrofiaan liitettyjen geenien ilmentymistä qPCR:llä. Sekä ET-1 että syklinen mekaaninen venytys aiheuttivat tehokkaasti hypertrofiaa. Tämä havaittiin kaikissa solulinjoissa suurempana proBNP:n hypertrofisena vasteena ET-1:lle altistetuissa hiPSC-sydänlihasoluissa, ja hypertrofisten geenien NPPA:n ja NPPB:n lisääntyneenä ilmentymisenä venytetyissä hiPSC-sydänlihasoluissa. GATA4-kohdistetut yhdisteet eivät missään solulinjassa osoittaneet tilastollisesti merkitseviä vaikutuksia kummassakaan hypertrofia mallissa, mutta erilaisia trendejä voitiin havaita. Odotetusti, molemmat inhibiittoriyhdisteet, 3i-1262 ja 3i-1000, osoittivat taipumusta antihypertrofisiin vaikutuksiin, koska ne vähensivät proBNP+ solujen prosenttiosuutta kaikissa solulinjoissa. Yllättäen aktivaattoriyhdiste 3i-0777 vähensi myös proBNP+ solujen prosenttiosuutta. Havaitsimme myös, että HLHS-solulinja HEL 149 näytti poikkeavan kolmesta muusta solulinjasta siten, että sen geeniekpressioprofiili muistuttaa sydämen vajaatoimintapotilaissa nähtäviä muutoksia. Tämä havaittiin pääasiassa tilastollisesti merkitsevästi alhaisempana MYH6 geenin ilmentymisenä perustasolla. Tämän tutkimuksen rajallinen kokeellinen asettelu kuitenkin edellyttää lisäkokeita merkitsevien erojen havaitsemiseksi ja lopullisten johtopäätösten tekemiseksi GATA4-kohdistettujen yhdisteiden vaikutuksista hypertrofisiin ärsykkeisiin.","Congenital heart diseases develop during heart development and encompass structural abnormalities in the heart present at birth, with hypoplastic left heart syndrome (HLHS) representing a rare but life-threatening subtype. HLHS is characterised by the underdevelopment of left-sided heart structures, resulting in a major blood flow obstruction of the heart, impairing systemic circulation. Current knowledge of HLHS aetiology is scarce, which makes the development of effective treatments challenging. Therefore, identifying the disease mechanisms causing HLHS is essential. Notably, HLHS is linked with mutations in the NKX2-5 gene, which encodes for a cardiac transcription factor and has a pivotal role in heart development together with the transcription factor GATA4. This makes these genes intriguing research targets in HLHS. This study aims to enlighten how HLHS patient-derived human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) differ from those derived from healthy donors in terms of stress response by subjecting hiPSC-CMs to pro-hypertrophic stimuli, namely endothelin-1 (ET-1) and cyclic mechanical stretching. Additionally, the effects of GATA4-targeted compounds on these hypertrophy models were also studied, which included two inhibitors (3i-1262 and 3i-1000) and one activator (3i-0777) of GATA4-NKX2-5 interaction. Differentiation of CMs was performed using a small-molecule induction protocol based on sequential Wnt pathway activation and inhibition. The effects of ET-1 and cyclic mechanical stretching were analysed by High-content analysis for pro-B-type natriuretic peptide (proBNP) expression, and quantitative PCR for hypertrophic gene expression, respectively. Both ET-1 and cyclic mechanical stretching effectively induced hypertrophy in their respective models. This was observed in all cell lines as a higher hypertrophic response of proBNP in ET-1 exposed hiPSC-CMs and upregulation of hypertrophic genes NPPA and NPPB in stretched hiPSC-CMs. GATA4-targeted compounds did not show statistically significant effects on ET-1-induced hypertrophy or stretching-induced hypertrophic gene expression in any cell line, but various trends could be distinguished. As expected, both inhibitor compounds, 3i-1262 and 3i-1000, showed a tendency for antihypertrophic effects since they decreased the percentage of proBNP+ cells in all cell lines. Unexpectedly, the activator compound 3i-0777 also decreased the percentage of proBNP+ cells. We also observed that HLHS-disease cell line HEL 149 seemed to differ from the three other cell lines showing a phenotype that exhibits similar gene expression patterns as seen in heart failure patients. This was mainly observed as a statistically significantly lower basal MYH6 gene expression. However, the limited experimental setup of this study requires further experiments to detect significant differences and draw definitive conclusions regarding the effects of GATA4-targeted compounds on hypertrophic stimuli."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Effects of GATA4-targeted compounds in hypertrophic models of hypoplastic left heart syndrome cardiomyocytes"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Helsingin yliopisto, Farmasian tiedekunta","University of Helsinki, Faculty of Pharmacy","Helsingfors universitet, Farmaceutiska fakulteten"],"dc:creator":["Kullbäck, Jonas"],"dc:date.accessioned":["2024-06-12T23:34:15Z"],"dc:date.available":["2024-06-12T23:34:15Z"],"dc:date.issued":["2024"],"dc:description.abstract":["Synnynnäiset sydänviat kehittyvät sydämen kehityksen aikana ja määritellään syntymähetkellä läsnä oleviksi sydämen rakenteellisiksi poikkeavuuksiksi, joista vasemman sydänpuoliskon vajaakehittyneisyysoireyhtymä (HLHS) edustaa harvinaista mutta hengenvaarallista alatyyppiä. HLHS:lle on ominaista sydämen vasemmanpuoleisten rakenteiden alkeellinen kehitys, mikä johtaa sydämessä merkittävään verenvirtauksen estoon, heikentäen systeemistä verenkiertoa. Nykyinen tietämys HLHS:n etiologiasta on niukkaa, mikä tekee tehokkaiden hoitojen kehittämisestä haastavaa, jonka vuoksi HLHS:n aiheuttavien sairausmekanismien tunnistaminen on tärkeää. HLHS on etenkin yhdistetty mutaatioihin NKX2-5-geenissä, joka koodaa sydämen transkriptiotekijää ja jolla on keskeinen rooli sydämen kehityksessä yhdessä transkriptiotekijä GATA4:n kanssa. Tämä tekee näistä geeneistä kiehtovia tutkimuskohteita HLHS:ssä. Tämä tutkimus pyrkii selvittämään, miten HLHS-potilaista johdetut ihmisen monikykyisistä kantasoluista erilaistetut sydänlihassolut (hiPSC-sydänlihassolut) eroavat terveistä luovuttajista johdetuista hiPSC-sydänlihassoluista stressivasteen suhteen altistamalla solut hypertrofisille ärsykkeille, nimittäin endoteliini-1:lle (ET-1) ja sykliselle mekaaniselle venytykselle. Lisäksi tutkittiin GATA4-kohdistettujen yhdisteiden vaikutuksia näihin hypertrofisiin malleihin, jotka sisälsivät kaksi GATA4-NKX2-5 vuorovaikutuksen estäjää (3i-1262 ja 3i-1000) ja yhden aktivaattorin (3i-0777). Sydänlihassolujen erilaistuminen suoritettiin käyttämällä pienimolekyylistä induktioprotokollaa, joka perustuu peräkkäiseen Wnt-reitin aktivaatioon ja estoon. ET-1:n aiheuttamaa hypertrofista vastetta tutkittiin analysoimalla proBNP:n ilmenemistä automatisoidulla kuva-analyysilla. Mekaanisen venytyksen aiheuttamaa vastetta tutkittiin analysoimalla hypertrofiaan liitettyjen geenien ilmentymistä qPCR:llä. Sekä ET-1 että syklinen mekaaninen venytys aiheuttivat tehokkaasti hypertrofiaa. Tämä havaittiin kaikissa solulinjoissa suurempana proBNP:n hypertrofisena vasteena ET-1:lle altistetuissa hiPSC-sydänlihasoluissa, ja hypertrofisten geenien NPPA:n ja NPPB:n lisääntyneenä ilmentymisenä venytetyissä hiPSC-sydänlihasoluissa. GATA4-kohdistetut yhdisteet eivät missään solulinjassa osoittaneet tilastollisesti merkitseviä vaikutuksia kummassakaan hypertrofia mallissa, mutta erilaisia trendejä voitiin havaita. Odotetusti, molemmat inhibiittoriyhdisteet, 3i-1262 ja 3i-1000, osoittivat taipumusta antihypertrofisiin vaikutuksiin, koska ne vähensivät proBNP+ solujen prosenttiosuutta kaikissa solulinjoissa. Yllättäen aktivaattoriyhdiste 3i-0777 vähensi myös proBNP+ solujen prosenttiosuutta. Havaitsimme myös, että HLHS-solulinja HEL 149 näytti poikkeavan kolmesta muusta solulinjasta siten, että sen geeniekpressioprofiili muistuttaa sydämen vajaatoimintapotilaissa nähtäviä muutoksia. Tämä havaittiin pääasiassa tilastollisesti merkitsevästi alhaisempana MYH6 geenin ilmentymisenä perustasolla. Tämän tutkimuksen rajallinen kokeellinen asettelu kuitenkin edellyttää lisäkokeita merkitsevien erojen havaitsemiseksi ja lopullisten johtopäätösten tekemiseksi GATA4-kohdistettujen yhdisteiden vaikutuksista hypertrofisiin ärsykkeisiin.","Congenital heart diseases develop during heart development and encompass structural abnormalities in the heart present at birth, with hypoplastic left heart syndrome (HLHS) representing a rare but life-threatening subtype. HLHS is characterised by the underdevelopment of left-sided heart structures, resulting in a major blood flow obstruction of the heart, impairing systemic circulation. Current knowledge of HLHS aetiology is scarce, which makes the development of effective treatments challenging. Therefore, identifying the disease mechanisms causing HLHS is essential. Notably, HLHS is linked with mutations in the NKX2-5 gene, which encodes for a cardiac transcription factor and has a pivotal role in heart development together with the transcription factor GATA4. This makes these genes intriguing research targets in HLHS. This study aims to enlighten how HLHS patient-derived human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) differ from those derived from healthy donors in terms of stress response by subjecting hiPSC-CMs to pro-hypertrophic stimuli, namely endothelin-1 (ET-1) and cyclic mechanical stretching. Additionally, the effects of GATA4-targeted compounds on these hypertrophy models were also studied, which included two inhibitors (3i-1262 and 3i-1000) and one activator (3i-0777) of GATA4-NKX2-5 interaction. Differentiation of CMs was performed using a small-molecule induction protocol based on sequential Wnt pathway activation and inhibition. The effects of ET-1 and cyclic mechanical stretching were analysed by High-content analysis for pro-B-type natriuretic peptide (proBNP) expression, and quantitative PCR for hypertrophic gene expression, respectively. Both ET-1 and cyclic mechanical stretching effectively induced hypertrophy in their respective models. This was observed in all cell lines as a higher hypertrophic response of proBNP in ET-1 exposed hiPSC-CMs and upregulation of hypertrophic genes NPPA and NPPB in stretched hiPSC-CMs. GATA4-targeted compounds did not show statistically significant effects on ET-1-induced hypertrophy or stretching-induced hypertrophic gene expression in any cell line, but various trends could be distinguished. As expected, both inhibitor compounds, 3i-1262 and 3i-1000, showed a tendency for antihypertrophic effects since they decreased the percentage of proBNP+ cells in all cell lines. Unexpectedly, the activator compound 3i-0777 also decreased the percentage of proBNP+ cells. We also observed that HLHS-disease cell line HEL 149 seemed to differ from the three other cell lines showing a phenotype that exhibits similar gene expression patterns as seen in heart failure patients. This was mainly observed as a statistically significantly lower basal MYH6 gene expression. However, the limited experimental setup of this study requires further experiments to detect significant differences and draw definitive conclusions regarding the effects of GATA4-targeted compounds on hypertrophic stimuli."],"dc:identifier.uri":["URN:NBN:fi:hulib-202406122986","http://hdl.handle.net/10138/577168"],"dc:language.iso":["eng"],"dc:publisher":["Helsingin yliopisto","University of Helsinki","Helsingfors universitet"],"dc:subject":["hypoplastic left heart syndrome","human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes","hypertrophy","high-content analysis","quantitative PCR","cyclic mechanical stretching"],"dc:title":["Effects of GATA4-targeted compounds in hypertrophic models of hypoplastic left heart syndrome cardiomyocytes"]},"updated_at":"2026-07-27T19:56:17Z"}