Charakterisierung von Taps, einer neuen Aspartylprotease in der Differenzierung und Homöostase komplexer Epithelien
Die Homöostase der Epidermis basiert auf einem exakt kontrollierten Gleichgewicht zwischen Proliferation und Differenzierung der Keratinozyten und ist charakterisiert durch die spezifische Expression bestimmter Keratine, Zelladhäsionsmoleküle und Proteasen. Ziel der biomedizinischen Forschung ist die Identifizierung von Proteinen, die typisch für pathologische Veränderungen der Haut sind und als Biomarker in der Diagnostik oder Therapie eingesetzt werden können. In einem experimentellen Ansatz zur Identifizierung von Genen, deren Expression in der Rückenhaut der Maus durch den Tumorpromotor TPA und somit in entzündlicher und hyperplastischer Haut stark induziert wird, wurde eine neue Aspartylprotease (Taps = TPA-inducible aspartic proteinase-like gene in skin) entdeckt. In einer detaillierten Analyse von Mausgeweben konnte nachgewiesen werden, dass Taps ausschließlich in Epithelzellen exprimiert wird und dass die Expression mit der terminalen Differenzierung von mehrschichtigen Epithelien und Drüsenzellen korreliert. Die Regulation der Taps-Expression ist komplex und erfolgt auf der Ebene der TPA-induzierten Transkription über die AP-1-Untereinheiten c-Fos und JunB, der Proteinsynthese durch alternative Translationsstartstellen und posttranslational durch Autoproteolyse. Die Epidermis von Taps-überexprimierenden, transgenen Mäusen entwickelt nach chronischer TPA-Behandlung der Rückenhaut ein deutlich verdicktes Stratum granulosum. Dieser Hypergranulose-Phänotyp ist zellautonom für Keratinozyten und wird möglicherweise durch den Einfluss von Taps auf Zelladhäsionsproteine, wie z.B. E-cadherin, vermittelt. Die Analyse von murinen und humanen Hauttumoren sowie nicht-neoplastischen, hyperkeratotischen Hautläsionen macht deutlich, dass die Expression von Taps mit aberranter Differenzierung jedoch nicht mit neoplastischer Transformation assoziiert ist. Vielmehr zeichnen sich maligne Hauttumore durch die Abwesenheit von Taps-exprimierenden Zellen aus. Somit stellt Taps einen neuen potentiellen Biomarker für die klinische Differentialdiagnose pathologischer Veränderungen der Haut dar.
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