Tbx20 - Ein essentieller Regulator der Entwicklung des atrioventrikulären Kanals im Zebrafisch
Etwa 1 % aller Lebendgeburten leiden unter angeborenen Herzfehlern, von denen viele untherapiert zum Tod durch Herzinsuffizienz führen. Um die Früherkennung von angeborenen Herzfehlern zu erleichtern und Therapieansätze zu finden, wurden Tiermodelle entwickelt, die es ermöglichen, angeborene Herzfehler detailliert zu erforschen. Weiches herzm245 (whz) ist eine rezessive, embryonal letale Zebrafischmutante, die im Rahmen der funktionellen Genomanalyse durch ENUMutagenese erzeugt wurde. Homozygot-mutante whz-Embryonen entwickeln im Verlauf ihrer Herzentwicklung eine kontraktile Dysfunktion, die zum vollständigen Verlust der Blutzirkulation und damit zum embryonalen Tod führt. Durch histologische und molekularbiologische Untersuchungen von mutanten whz-Embryonen wurde in der vorliegenden Arbeit gezeigt, dass die Entwicklung des atrioventrikulären Kanals (AVC) bereits im frühesten durch molekulare Marker nachweisbaren Entwicklungsstadium inhibiert ist. So entwickeln mutante whz- Embryonen weder AV-Klappen, noch ein spezialisiertes AV-Überleitungssystem, das im Wildtyp (WT) die sequentielle Kontraktion von Atrium und Ventrikel steuert. Die positionelle Klonierung ergab, dass der whz-Phänotyp durch einen Gendefekt in tbx20, einem Tbox-Transkriptionsfaktor, hervorgerufen wird, der zum partiellen Verlust der transkriptorischen Aktivatorfunktion führt. Die loss of function- Mutation in tbx20 wurde durch einen genetischen rescue von whz durch WT-tbx20 bestätigt. Die durchgeführten Analysen kamen zu dem Schluss, dass im Zebrafisch die Entwicklung des AVC durch die synergistische transkriptorische Aktivität von Tbx20 mit Nkx2.5, Gata5 und Tbx5 reguliert wird und dass bmp4 ein direktes Zielgen von Tbx20 darstellt. Des Weiteren wurde im Rahmen dieser Arbeit im Zebrafisch eine zweite Isoform von Tbx20, Tbx20b, isoliert, die nicht die Entwicklung des AVCs oder des Herzens, sondern die Angiogenese reguliert. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der FGF-Signalweg sowohl die morphologische als auch die funktionelle Entwicklung des AVCs reguliert und dort möglicherweise durch Tbx20 induziert wird.
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