Gammabestrahlung führt zur CD95-abhängiger Invasivität in apoptoseresistenten Glioblastomzellen

Hirntumore, wie das Glioblastom multiform (GBM), zählen zu den häufigsten und bösartigsten Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS). Trotz sich weiterentwickelnder Diagnosemöglichkeiten ist die Überlebensrate sehr gering. Weniger als 3% der Patienten überleben die ersten 5 Jahre nach der Diagnose. Der klinische Verlauf bösartiger Glioblastome ist von der Invasion isolierter Tumorzellen in das normale Gehirngewebe abhängig. Diese Zellen entkommen der operativen Entfernung des Tumors. Sie sind Ziel der postoperativen Strahlen- und Chemotherapie. Diese postoperativen Therapieformen induzieren Apoptose durch Induktion der Expression der Todesrezeptoren und ihrer Liganden, wie beispielsweise das CD95-(Fas/Apo-1) Todessystem. In den letzten 20 Jahren wurden immer wieder neue Therapieformen entwickelt, die oftmals aber einen gegenteiligen Effekt erzielten. So führten beispielsweise die Antiangiogenese Medikamente zu einem verstärkten Auswachsen der Zellen aus dem Glioblastom (Lamszus et al., 2003). Ein weiteres Problem ist die zunehmende Resistenz der Glioblastome gegenüber apoptoseinduzierender Therapien. Das Anliegen dieser Studie war den Mechanismus der Invasion genauer zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die Stimulierung des CD95-Rezeptors einen Anstieg der Migration/Invasion in apoptoseresistenten etablierten und primären Glioblastomzellen auslöste. Diese Zunahme konnte sowohl mit exogenen Stimuli (α-Apo-1 Antikörper bzw. LZ-CD95L) als auch durch die Hochregulierung des endogenen CD95/CD95L-Systems nach -Bestrahlung beobachtet werden. Der CD95-vermittelte Anstieg konnte durch einen neutralisierenden Antikörper gegen CD95L blockiert werden. Die Tendenz der Zellen zu migrieren, anstatt durch Apoptose zu sterben, steigt mit dem Malignitätsgrad primärer Glioblastome an. Der Signalweg der CD95-vermittelten Migration läuft über die Aktivierung der PI3Kinase (PI3K), der Integrin-Linked-Kinase (ILK), der Inhibierung von GSK3 und der Expression der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). Caspasen sind an diesem Signalweg nicht beteiligt. Das direkte Verbindungsglied unterhalb des CD95-Rezeptors konnte in dieser Studie nicht detektiert werden. Das „phosphoprotein enriched in diabetes/phosphoprotein enriched in astrocytes-15-kDalton“ (PED/PEA-15) wurde als möglicher Kandidat untersucht. Jedoch konnte nach dem Ausschalten der PED/PEA-15-Expression keine Veränderung in der Inhibierung von GSK3 detektiert werden. Vor diesem Hintergrund sollten die postoperativen Therapieformen sehr gut überlegt und durch vorherige Test des entnommen Tumors auf seine Reaktion gegenüber CD95-Stimulierung getroffen werden.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2005

Author dc:creator

• Kleber, Susanne

Contributors dc:contributor

• Krammer, Peter

Repository record source_url

http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/5992

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