Einführung rekombinant veränderter Newcastle Disease Viren als Vektoren für therapeutisch nutzbare Gene in der Tumortherapie
type: CreativeWork
description: Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Modifikation einer erfolgreichen Methode zur Erzeugung von Anti-Tumor-Immunantworten bei Krebspatienten. Diese sogenannte aktiv spezifische Immuntherapie (ASI) bedient sich der Vakzinierung mit lebenden, inaktivierten und durch Newcastle Disease Virus (NDV) infizierten patienteneigenen Tumorzellen. Die antitumoralen Effekte der etablierten NDV Ulster (NDV) basierten Tumorvakzine sollten in dieser Arbeit durch den Einsatz rekombinanter NDV Viren vom Stamm LaSota (NDFL(+)) und durch Integration therapeutischer Gene in deren Genom verbessert werden. Zwei neue virale Vektoren standen für diese Aufgabe zur Verfügung: NDFL(IL-2) trägt das Gen für humanes Interleukin-2 (IL-2), einem Wachstumsfaktor für T-Lymphozyten, und NDFL(GM-CSF) das Gen für humanen granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), der Einfluss auf antigen-präsentierende Zellen (APZ), wie z.B. Dendritische Zellen (DZ) hat. Es konnte gezeigt werden, dass Infektion mit NDFL(IL-2) oder NDFL(GM-CSF) in verschiedenen Tumorzellen zur Expression von biologisch aktivem IL-2 bzw. GM-CSF führt. Die Genexpression korrelierte mit der gemessenen Replikation der Viren in den einzelnen Zelllinien. Die verwendeten rekombinanten LaSota-Viren zeigten im Vergleich zu NDV Ulster eine gesteigerte Fähigkeit Immunzellen gegen den Tumor zu aktivieren. Es konnte ferner nachgewiesen werden, dass die rekombinanten Varianten NDFL(IL-2) und NDFL(GM-CSF) in einem neu etablierten in vitro Tumor-Neutralisations-Assay (TNA) stärkere antitumorale Wirkungen entfalten als ihr Wildtyp NDFL(+). Diese verbesserte antitumorale Wirkung war nachweislich nicht auf Veränderungen von Eigenschaften im Bereich Bindung, Replikation, Tumorselektivität oder Reinfektion zurückzuführen. Vielmehr konnte gezeigt werden, dass die LaSota-Viren im Vergleich zu NDV Ulster stärker Apoptose in den Vakzinezellen induzieren, was zu einer verstärkten Produktion von Onkolysaten und damit zu einer verbesserten Ant…
abstract: Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Modifikation einer erfolgreichen Methode zur Erzeugung von Anti-Tumor-Immunantworten bei Krebspatienten. Diese sogenannte aktiv spezifische Immuntherapie (ASI) bedient sich der Vakzinierung mit lebenden, inaktivierten und durch Newcastle Disease Virus (NDV) infizierten patienteneigenen Tumorzellen. Die antitumoralen Effekte der etablierten NDV Ulster (NDV) basierten Tumorvakzine sollten in dieser Arbeit durch den Einsatz rekombinanter NDV Viren vom Stamm LaSota (NDFL(+)) und durch Integration therapeutischer Gene in deren Genom verbessert werden. Zwei neue virale Vektoren standen für diese Aufgabe zur Verfügung: NDFL(IL-2) trägt das Gen für humanes Interleukin-2 (IL-2), einem Wachstumsfaktor für T-Lymphozyten, und NDFL(GM-CSF) das Gen für humanen granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), der Einfluss auf antigen-präsentierende Zellen (APZ), wie z.B. Dendritische Zellen (DZ) hat. Es konnte gezeigt werden, dass Infektion mit NDFL(IL-2) oder NDFL(GM-CSF) in verschiedenen Tumorzellen zur Expression von biologisch aktivem IL-2 bzw. GM-CSF führt. Die Genexpression korrelierte mit der gemessenen Replikation der Viren in den einzelnen Zelllinien. Die verwendeten rekombinanten LaSota-Viren zeigten im Vergleich zu NDV Ulster eine gesteigerte Fähigkeit Immunzellen gegen den Tumor zu aktivieren. Es konnte ferner nachgewiesen werden, dass die rekombinanten Varianten NDFL(IL-2) und NDFL(GM-CSF) in einem neu etablierten in vitro Tumor-Neutralisations-Assay (TNA) stärkere antitumorale Wirkungen entfalten als ihr Wildtyp NDFL(+). Diese verbesserte antitumorale Wirkung war nachweislich nicht auf Veränderungen von Eigenschaften im Bereich Bindung, Replikation, Tumorselektivität oder Reinfektion zurückzuführen. Vielmehr konnte gezeigt werden, dass die LaSota-Viren im Vergleich zu NDV Ulster stärker Apoptose in den Vakzinezellen induzieren, was zu einer verstärkten Produktion von Onkolysaten und damit zu einer verbesserten Ant…
author: Janke, Markus
date published: 2005-07-22
date modified: 2026-07-24T02:30:12Z
provider: Universität Heidelberg
publisher: Networked Digital Library of Theses and Dissertations
type: WebPage
source organization: Universität Heidelberg