Systematische Rezepturentwicklung von Tabletten aus Lyophilisaten - Grundlage für ein wissensbasiertes System
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Rezepturentwicklung von Tabletten aus Lyophilisaten. Da zunehmend empfindliche Stoffe wie Proteine für die Therapie verschiedener Krankheiten eingesetzt werden, die zudem meistens gefriergetrocknet werden, sollte das Tablettierverhalten dieser Stoffe untersucht werden. Nach der Lyophilisation ergaben sich Unterschiede bezüglich der Bruchfestigkeit der Tabletten: Die Substanzen zeigten vor allem bei niedrigem Pressdruck eine höhere Bruchfestigkeit als native Materialien. Insgesamt betrachtet ist die Kompressionscharakteristik im Vergleich zu den nativen Substanzen leicht verändert, was auf die größere Oberfläche der Lyophilisate verbunden mit einer kleineren Schüttdichte und einer Stoffumwandlung (kristallin à amorph) bei einigen Substanzen durch den Lyophilisationsprozess zurückzuführen ist. Die Friabilität der Tabletten aus Lyophilisaten ist schon bei niedrigen Pressdrücken deutlich geringer als bei Tabletten aus nativen Substanzen; der Zerfall aller Tabletten - egal bei welchem Pressdruck hergestellt - lag innerhalb der Grenzen, die das Arzneibuch vorgibt. Somit lassen sich schon bei niedrigen Pressdrücken erfolgreich Lyophilisate zu Tabletten verpressen. Durch eine vorgeschaltete Lyophilisation könnte es somit gelingen, druckempfindliche Stoffe zu verpressen. Des weiteren bedeuten niedrige Pressdrücke auch eine Schonung der Presswerkzeuge. Physikalische Mischungen verhalten sich annähernd so wie man es anhand ihrer Mischungsanteile errechnen kann. Mischungen, die schon vor der Lyophilisation zusammengestellt wurden, zeigen einen überadditiven Effekt bei den Bruchfestigkeiten. Die Colyophilisate zeigen auch andere thermische Eigenschaften. Somit wird das Kompressionsverhalten einer Mischung nicht alleine von der quantitativen Zusammensetzung bestimmt. Durch die Zumischung von konventionellen (nativen) Tablettierhilfsstoffen können einige Nachteile wie das große Schüttvolumen und die Hygroskopizität der reinen Lyophilisate kaschiert werden. Die ermittelten Daten wurden einem Neuronalen Netz präsentiert, das einen rechnerischen Zusammenhang zwischen Pressdruck, Bruchfestigkeit, Porosität und Zerfall der Tabletten aufstellen konnte. So lässt sich für bislang unbekannte Mischungsverhältnisse der untersuchten Stoffe z. B. der nötige Pressdruck ermitteln, wenn man eine Sollbruchfestigkeit vorgibt. Das Modellprotein Lysozym konnte erfolgreich verpresst werden. Es resultieren Tabletten mit einer ausreichenden Bruchfestigkeit, ohne dass Lysozym seine Aktivität verliert. Letztendlich wurden die ermittelten Daten und Zusammenhänge in einem Expertensystem zusammengefasst, das einen in diesem Gebiet unerfahrenen Anwender bei der Rezepturfindung für Tabletten aus Lyophilisaten unterstützt.
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