Gentherapie des malignen Melanoms : Untersuchung der Wirkung von Chemokin transduzierenden parvoviralen Vektoren in vitro und in vivo

In der vorliegenden Arbeit wurde die antitumorale Wirkung von chimären parvoviralen Vektoren auf murine Melanome untersucht. Als immunstimulierende Transgene wurden die Chemokine CCL7 (MCP-3) und CCL8 (MCP-2) in Vektoren auf Grundlage des Minute Virus of Mice (MVMp) eingefügt. Die neuen chimären Vektoren zeichneten sich gegenüber den klassischen Konstrukten durch eine stark verringerte Kontamination mit replikationsfähigen Viren aus. Von den fünf in vitro untersuchten murinen Melanomen waren drei gut mit den Vektoren infizierbar und zeigten danach eine hohe Chemokinfreisetzung. Eine Infektion mit dem Vektor führte nicht zu einer signifikant reduzierten Koloniebildung der Melanome. Wurden jedoch Melanomzellen, die in vitro mit dem CCL7-transduzierenden Vektor infiziert worden waren, subkutan in syngene Tiere injiziert, so zeigte sich in zwei Modellen (B78 und K1735) eine signifikante Verlangsamung des Tumorwachstums und ein verlängertes mittleres Überleben der Behandlungsgruppe im Gegensatz zu den Kontrollgruppen (Behandlung der Zellen mit Puffer oder mit Vektor ohne Transgen). Eine Behandlung mit CCL8-transduzierenden Vektoren zeigte keine entsprechende Wirkung. Wurden bereits etablierte B78- oder K1735-Tumoren mit peritumoralen Vektorinjektionen behandelt, führte die Anwendung des CCL7-transduzierenden Vektors ebenfalls zu einem verzögerten Tumorwachstum, trotz nachweislicher Bildung von Vektor neutralisierenden Antikörpern in den behandelten Tieren. In den Tumoren von behandelten Tieren konnte eine Modulation der Genexpression von Transforming Growth Factor (TGF-) beta nachgewiesen werden. Die Behandlung von Melanomen mit CCL7-transduzierenden parvoviralen Vektoren stellt somit eine mögliche Erweiterung bereits etablierter Therapiemethoden dar.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2004

Author dc:creator

• Kayser, Tim

Contributors dc:contributor

• Zawatzky, Rainer

Repository record source_url

http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/4441

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oai:archiv.ub.uni-heidelberg.de:4441