Einfluss von Tensiden auf die Resorption von Substraten der ABC-Transportproteine

Einfluss von Tensiden auf die Resorption von Substraten der ABC-Transportproteine 1.Standardisierung des Caco-2-Modells: Das Caco-2-Modell ist das am weitesten verbreitete Resorptionsmodell. Zur Verbesserung der Vergleichsmöglichkeiten von Ergebnissen, die in verschiedenen Laboratorien erhalten werden, wurden in einem Ringversuch unter Teilnahme von fünf Einrichtungen die Permeabilitätseigenschaften von ausgewählten Substanzen unter Einhaltung vorher festgelegter Versuchsvorschriften bestimmt. Der Vergleich zeigte keine Übereinstimmung der Absolutwerte der Permeabilitätskoeffizienten. Es wurde jedoch eine einheitliche Einstufung in bezug auf die Permeabilitätseigenschaften der Substanzen vorgenommen. Zusätzlich wurde eine unterschiedliche Expression der aktiven Transportproteine, p-gp und MRP2 festgestellt. Dies stellt auch das größte Problem der Standardisierung des Modells dar. 2. Einfluss von Tensiden auf die Resorption von Arzneistoffen: Zahlreiche Arzneistoffe haben eine schlechte Bioverfügbarkeit, weil ihre intestinale Resorption durch die Transportaktivität von Exportproteinen, z.B. p-gp und MRP2, eingeschränkt ist. Der Einfluss einer Reihe von Tensiden auf die Transportaktivität beider Proteine wurde im Caco-2-Modell untersucht. Viele Tenside inhibierten den Transport durch p-gp, wobei die Poloxamere, z.B. Pluronic P85, die größte Wirkung zeigten. Einige Tenside hemmten den Transport durch MRP2. Hierbei waren Cremophor RH40 und Solutol HS15 am effektivsten. Nach Bestimmung der Kritischen Mizellbildungskonzentration zeigte sich, dass die effektivsten Tensidkonzentrationen im Bereich der CMC liegen, was für eine Aktivität der einzelnen Tensidmoleküle und nicht der Mizellen spricht. Die untersuchten Tenside verursachten eine Erniedrigung der Membranfluidität der Zellen. Dies kann zur Hemmung der Aktivität der Transportproteine beitragen. Es konnte jedoch kein Unterschied zwischen mehr oder weniger wirksamen Tensiden festgestellt werden. Die Tenside zeigten in den wirksamen Konzentrationen keine Toxizität, was in zwei Toxizitätsstudien gezeigt werden konnte. Eine Resorptionsverbesserung von Arzneistoffen, die von p-gp und MRP2 transportiert werden, scheint durch Zugabe der wiksamen Tenside möglich zu sein.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2003

Author dc:creator

• Greulich, Markus

Contributors dc:contributor

• Dr. Gert Fricker

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http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/4208

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