Immunevasion von Herpes-simplex-Virus Typ 1: Angriff auf Zellen des Immunsystems
Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, neue Mechanismen zu identifizieren, wie HSV-1 die Immunantwort durch Interaktion mit Zellen des Immunsystems unterdrücken kann. Es konnte kein verändertes Proliferationsverhalten von Lymphozyten in Anwesenheit von VP22 beobachtet werden. Wie die vielfältigen Interaktionen dieses viralen Tegumentproteins mit zellulären Molekülen verdeutlicht, läßt sich eine Rolle von VP22 in der Immunevasion damit jedoch nicht ausschließen. Dagegen konnte gezeigt werden, daß HSV-1 in unreifen Dendritischen Zellen über einen Caspase-8 abhängigen Mechanismus Apoptose einleiten kann. In infizierten Zellen war die Menge an TNFalpha und TRAIL stark erhöht. Die Menge an CD95L blieb jedoch unverändert. Da unreife Dendritische Zellen resistent gegen einen durch Todesliganden induzierten Zelltod sind, müssen Viren diese Zellen durch einen veränderten Signalweg empfänglich für Apoptose machen. Die Expression einiger Proteine, die an der Regulation der Apoptose beteiligt sind (z.B. Bcl-2, RIP, FADD), wurde nach HSV-1-Infektion nicht verändert. Allerdings konnte gezeigt werden, daß die Menge an p53 im Zytoplasma nach HSV-1-Infektion verstärkt wurde. Eine Translokation von p53 in den Zellkern und eine damit verbundene Transkriptionsaktivität konnte aber ausgeschlossen werden. Darüber hinaus zeigte sich auf Proteinebene eine 50%ige Verringerung von c-FLIP(L) in HSV-1-infizierten unreifen Dendritischen Zellen. Die Transkriptmenge von c-FLIP(L) war nach HSV-1-Infektion jedoch erhöht, was dessen Herunterregulation durch eine verminderte Transkription oder mRNA-Stabilität ausschließt. Statt dessen könnte eine Ubiquitinylierung und ein Abbau durch Proteasomen an der verringerten Proteinmenge von c-FLIP(L) beteiligt sein. Dazu scheint die Transkription früher Gene notwendig zu sein, da die HSV-1-induzierte Apoptose unreifer Dendritischer Zellen nicht durch die Anwesenheit von Acyclovir, einem Inhibitor der herpesviralen DNA-Replikation, gehemmt werden konnte. Letztendlich war der zugrundeliegende Mechanismus zelltypspezifisch, da andere Zellen des Immunsystems, die mit HSV-1 infiziert wurden, unveränderte c-FLIP(L)-Mengen zeigten. Die hier untersuchten Wechselwirkungen von HSV-1 mit seinen Wirtszellen sind nur wenige Beispiele einer Vielzahl möglicher viraler Immunevasionsmechanismen. Die fehlende Kenntnis der Funktion aller viraler Proteine läßt vermuten, daß die Interaktion von HSV-1 mit seinem Wirt und damit auch dem Immunsystem noch sehr viel komplexer ist, als es bisher absehbar ist.
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