Synthese von multivalenten Saccharidmimetika als Liganden für Zellmembran-Lectine und als Inhibitoren der Zelladhäsion und Invasion
Lectin-Kohlenhydrat Interaktionen spielen eine wichtige Rolle in biologischen Prozessen wie Zell-Zell-Erkennung, Zelladhäsion und Migration. Verzweigte Saccharide zeigen eine höhere Bindungsaffinität als lineare. Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit zwei Typen von di- und trivalenten Saccharidmimetika, die sich in ihrer Corestruktur unterscheiden, synthetisiert, um ihre biologische Aktivität im Adhäsions- und Invasionsassay zu studieren und fluoreszenzmarkiert Zellmembran-Lectine zu visualisieren. Die sich daraus ergebenden Struktur-Aktivitätsbeziehungen wurden in Molecular Modeling Studien evaluiert. Im synthetisch-chemischen Teil der Arbeit wurden über die Imidat-Methode nach Schmidt divalente Furan-Galactoside und Fucoside dargestellt. Für die Zellfärbung wurden die glycosidierten Furane mit Biotin Maleinimid über die Diels-Alder Reaktion biotinyliert und dann mit Avidin-FITC gelabelt. Als zweiter Saccharidmimetikum-Typ wurden di- und trivalente Galactoside mit Cylcohexan als Core-Struktur synthetisiert. Die Biotinylierung des divalenten Galactosids aus dieser Reihe fand über die Reaktion der Aminogruppe am Linker mit NHS-aktiviertem Biotin statt. Mit Hilfe der biotinylierten Saccharidmimetika konnten diskrete Bereiche auf der Plasmamembran von verschiedenen Tumorzelllinien angefärbt werden. Besondere Merkmale waren zum einen die polarisierte Anfärbung und zum anderen die Anfärbung der Focal Adhesion Points. Verzweigte Galactoside inhibierten abhängig vom Verzweigungsgrad und ihrer Konzentration spezifisch die Adhäsion von stark metastasierenden B16F10 Zellen. Ferner konnte die Migration der B16 Zellen durch extrazelluläre Matrix signifikant durch die synthetischen Galactoside gehemmt werden. Molecular Modeling Studien wiesen zudem strukturelle Ähnlichkeiten zwischen dem Tumorantigen Ley und den DA-Saccharidmimetika auf.
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