Funktionelle Bedeutung der Nukleosid Diphosphat Kinase für die G Protein-vermittelte Signaltransduktion des Herzens unter Berücksichtigung pathogener Veränderungen bei der Herzinsuffizienz

Die Arbeit hatte zum Ziel, die NDPK-abhängige Aktivierung von G-Proteinen und deren Effektoren nachzuweisen und ihre Rolle in der Herzinsuffizienz zu untersuchen. Dazu wurden immortalisierte neonatale Rattenherzmuskelzellen mit NDPK stabil transfiziert. Die Zellklone zeigten eine bis zu 2.7-fach erhöhte NDPK-Expression ohne Einfluss auf die cAMP-Synthese. Zusätzlich wurde in den Zellklonen Gsalpha adenoviral überexprimiert. Dies bewirkte einen Anstieg der cAMP-Synthese, welcher streng proportional zur NDPK-Aktivität war. Die basale, G-Protein-unabhängige Adenylyl Cyclase (AC)-Aktivität aller Zellklone wies keine signifikanten Unterschiede auf. Um die NDPK-abhängige G-Protein-Aktivierung im Herzen zu untersuchen, wurden die Aktivitäten und der Gehalt der NDPK in verschiedenen Zellfraktionen von terminal insuffizienten Herzen und gesunden Kontrollherzen verglichen. Die sarkolemmale NDPK war in den insuffizienten Herzen um 400 erhöht. Durch Aktivierung des ebenfalls erhöhten Gi? bewirkte die NDPK in vitro eine Hemmung der AC um 50-75 Der NDPK-Gehalt in den Cytosolen und anderen partikulären Fraktionen insuffizienter Herzen war nicht verändert. Bei Herzinsuffizienz-Patienten , die mit einem beta-Blocker behandelt wurden, war die sarkolemmale NDPK kaum erhöht. Die NDPK-abhängige AC-Aktivität war in diesen Herzen vergleichbar mit gesunden Kontrollen, obwohl auch hier der Gehalt der inhibitorischen G-Proteine erhöht war. Im Tierversuch bewirkte eine chronische Stimulation beta-adrenerger Rezeptoren eine Zunahme der sarkolemmalen NDPK. Durch Blockierung der Rezeptoren wurde die Zunahme verhindert. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass die Membran-gebundenen NDPK G-Proteine aktiviert und dadurch die cAMP-Synthese reguliert. In der Herzinsuffizienz kommt es zu einer Erhöhung des Enzyms an der sarkolemmale Membran und in Kombination mit dem erhöhten Gialpha zu einer Inhibition der AC-Aktivität. Die Erhöhung wird durch die beta-adrenerge Signalübertragung gesteuer

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2002

Author dc:creator

• Lutz, Susanne

Contributors dc:contributor

• Niroomand, Feraydoon PD

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http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/2468

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