Molekularbiologische und biochemische Charakterisierung von Transport, Prozessierung und Funktion des Amyloid Vorläuferproteins (APP)

Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine degenerative Erkrankung des Nervensystems, bei deren Pathologie das Amyloid Vorläuferprotein (APP) eine wichtige Rolle spielt. Für ein besseres Verständnis standen daher Fragen nach dem intrazellulären Transport und der APP Prozessierung und dessen mögliche Funktion im Mittelpunkt. Zur Analyse des APP Transports wurden Mutanten hergestellt und mit Hilfe des SFV Expressionssystems in Neuronen exprimiert. Ihre zelluläre Verteilung wurde durch immunzytochemische Methoden bestimmt. Außerdem wurden APP-GFP Fusionsproteine hergestellt um die Analyse zu erleichtern. In transfizierten Zelllinien wurde durch die Fusion jedoch die Dimerisierung von APP und die Ab Produktion gehemmt. Da die veränderten Eigenschaften von APP, die bei der Dimerisierung und Prozessierung gefunden wurden, auch den APP Transport beeinflussen könnten, wurden die Fusionsproteine in weiteren Studien nicht mehr verwendet. Die Funktion von APP bei der Signalübertragung wurde mit konstitutiven APP Dimeren untersucht. Diese wurden mit einer künstlichen Disulfidbrückenbindung hergestellt. Bei Verwendung eines GTPase Testsystems wurde kein Einfluss der Dimerisierung auf die Signalübertragung detektiert. Die konstitutive Dimerisierung bewirkte eine Erhöhung der Ab Menge. In Verbindung mit den FAD Mutationen Swedish und London wurde die Dimerisierung und die Ab Produktion noch einmal verstärkt. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen vermuten, dass sowohl die N-Glykosylierung als auch die Ab Domäne eine Funktion für die APP Dimerisierung haben. Diese Signale könnten den Transport und die Prozessierung von APP derart beeinflussen, dass es mit zunehmender Dimerisierung zu einer verstärkten Ab Produktion kommt. Das könnte der relevante Faktor bei der Pathogenese der presenilen AD darstellen.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Universität Heidelberg

Year

2001

Author dc:creator

• Stumm, Joachim

Contributors dc:contributor

• Beyreuther, Konrad Traugott

Repository record source_url

http://www.ub.uni-heidelberg.de/archiv/1804

OAI identifier oai:identifier

oai:archiv.ub.uni-heidelberg.de:1804