Untersuchungen zur Funktion von cAMP Response Element Binding Protein (CREB) und Activating Transcription Factor 1 (ATF1) während der Embryonalentwicklung der Maus
Die Transkriptionsfaktoren cAMP Response Element Binding Protein (CREB), cAMP Response Modulatory Protein (CREM) und Activating Transcription Factor 1 (ATF1) werden innerhalb der Leucinzipperproteine in der CREB/ATF-Unterfamilie zusammengefaßt. Verschiedene Hormone, Wachstumsfaktoren und Neurotransmitter vermitteln über sekundäre Botenstoffe wie beispielsweise cAMP und Ca2+ eine Aktivierung der CREB/ATF-Proteine. Diese Aktivierung erfolgt mittels Phosphorylierung durch unterschiedliche Kinasen wie Proteinkinase A, Calmodulin-dependent Kinase II und IV oder auch ras-abhängigen Kinasen. Anschließend binden die CREB/ATF-Transkriptionsfaktoren als Dimere an das cAMP Response Element (CRE) in den regulatorischen Regionen zahlreicher Gene. Mäuse, die kein funktionelles CREB-Protein bilden können, sterben kurz nach der Geburt an einer Atelektase der Lunge. Zusätzlich zeigen sie einen Defekt in der T-Zellentwicklung und eine Reduktion bestimmter Hirnstrukturen. Mäusen ohne funktionelles ATF1-Protein dagegen, erscheinen gesund, sind fertil und zeigen auch keine histologischen Veränderungen. Um gegenseitige kompensatorische Effekte des jeweils anderen Proteins auszuschließen, wurden Doppelverpaarungen von Mäusen des Genotyps ATF1+/- CREB+/- vorgenommen. Die daraus resultierenden Tiere ohne funktionelles ATF1- und CREB-Protein sterben noch vor der Implantation in den Uterus. Im Vergleich zu Wildtyp-Embryonen gleichen Alters weisen die Doppelmutanten eine verminderte Zellzahl auf und sind in ihrer Entwicklung zurückgeblieben. Embryonen des Genotyps ATF1+/- CREB-/- können in den Uterus implantieren, weisen allerdings auffallende strukturelle Abnormalitäten auf und sterben nach wenigen Tagen. CREB und ATF1 sind somit in wichtige Prozesse der Embryonalentwicklung involviert. Sowohl CREB als auch ATF1 können das Fehlen der Funktion des anderen während der frühen Embryonalentwicklung kompensieren. Allerdings ist Kompensation durch ATF1 dosisabhängig.
Networked Digital Library of Theses and Dissertations