Die Rolle von Entzündungsreaktionen bei Immunreaktionen gegen gesundes und malignes Gewebe : Etablierung eines autochthonen Tumormodells
Die Immunantwort gegen Selbst-Antigene kann einerseits zu schädlichen Autoimmunerkrankungen andererseits aber auch zu erwünschten Immunreaktionen gegen Tumore führen. Die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen scheint zwar entscheidend aber nicht hinreichend für die Entstehung von Antitumor- bzw. Autoimmunität zu sein. Diese Situation zeigt sich in unserem Mausmodell in dem neben der Aktivierung Kb-spezifischer T-Zellen auch eine bakterielle Infektion der Leber notwendig ist, um eine Autoimmunreaktion gegenüber Kb-exprimierenden Leberzellen zu induzieren. Im ersten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, daß eine Entzündungsreaktion in der Leber, induziert durch CpG-haltige Oligodeoxynukleotide, ausreicht, um aktivierten Kb-spezifischen T-Zellen Angriff auf Hepatozyten zu ermöglichen. Kreuzreaktivität mit bakteriellen Epitopen (molekulare Mimikry) konnte damit ausgeschlossen werden. IL-12 spielt beim CpG-ODN-vermittelten Effekt eine entscheidende Rolle. Der autoimmune Leberschaden ist transient und kann zwar kurzzeitig reinduziert und verlängert werden, wird aber nicht chronisch. Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein Tumormodell geschaffen, daß es ermöglicht, die Bedeutung von Entzündungsreaktionen bei der Induktion von T-Zell-vermittelten Immunreaktionen gegen malignes Gewebe untersuchen zu können. Hierfür wurde ein autochthones Lebertumormodel in der Maus generiert, bei dem Cre-Rekombinase-vermittelte Inversion einer mit loxP-Sequenzen flankierten invertierten SV40 Tag-Sequenz zur Entwicklung von Hepatozellulären Karzinomen innerhalb von sechs Monaten führt. Transformation war hepatozytenspezifisch und führte nicht zu Metastasierung in andere Organe. Applikation von Liposomen, die cre-kodierendes Plasmid enthalten, führt zu partieller Rekombination eines gefloxten Konstrukts in der Leber. Außerdem wurden zwei transgene Linien, die ein Fusionsprotein aus Cre und der Tamoxifen-induzierbaren mutierten Ligandbindedomäne des Östrogenrezeptors exprimieren, hergestellt.
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