{"id":{"repo_id":"goettingen","oai_identifier":"oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-B14F-1"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/goettingen/oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-B14F-1","repository":{"repo_id":"goettingen","name":"Georg-August-Universität Göttingen","base_url":"https://ediss.uni-goettingen.de/oai/request"},"display":{"title":"Die Hemmung der PI3K verstärkt die Kontraktilität in alpha1-adrenerg stimuliertem Myokard","abstract":"Neue Studien haben demonstriert, dass Phosphoinositide 3-Kinasen (PI3K) eine grundsätzliche Rolle in der Regulierung myocardialer Kontraktilität spielen. Jedoch, auch wenn bekannt ist, dass es unter alpha1-adrenerger Stimulation zu einer PI3K Aktivierung kommt, ist der Einfluss der PI3K nach alpha1-adrenergen Stimulation auf den inotropen Effekt unklar. Isoliertes ventrikuläre Kaninchenherzmuskelzellen wurden mit dem PI3K Hemmstoff Wortmannin inkubiert (WM, 0.1 µ Mol/L)). Die Stimulation mit dem alpha1 Agonisten Phenylephrin (PE, 10 µ Mol/L) veranlasste eine signifikant stärkere Zunahme der Kontraktilität in WMbehandelten Herzmuskelzellen im Vergleich zur Kontrollgruppe. (Verkürzungsfraktion in % der Ruhezellänge: 6.14 +/-0.33 %; n=26 vs. 4.85 +/0.33 %; n=26, P <0.05). Außerdem verstärkte die WM-Inkubation bedeutsam die positive Inotrope-Wirkung von PE in intakten Muskelstreifen aus Kaninchen-Herzen. Mechanistisch konnte gezeigt werden, dass in WM-inkubierten Kerzmuskelzellen PE die Phospholamban (PLN) Phosphorylierung und die intrazelluläre Ca2 + Konzentration im Vergleich mit den Kontrollezellen signifikant verstärkt. Zusammengefasst konnte diese Studie erstmalig zeigen, dass es durch Hemmung der PI3K, durch einen Anstieg der PLN Phosphorylierung und der Ca2 + Konzentration, zu einem signifikanten Anstieg der Kontraktilität in alpha1-adrenerg stimuliertem Kaninchenmyokard kommt. Diese Erkenntnis könnte von klinischer Relevanz in der Therapie der Herzinsuffizienztherapie sein.","abstract_html":"Neue Studien haben demonstriert, dass Phosphoinositide 3-Kinasen (PI3K) eine grundsätzliche Rolle in der Regulierung myocardialer Kontraktilität spielen. Jedoch, auch wenn bekannt ist, dass es unter alpha1-adrenerger Stimulation zu einer PI3K Aktivierung kommt, ist der Einfluss der PI3K nach alpha1-adrenergen Stimulation auf den inotropen Effekt unklar. Isoliertes ventrikuläre Kaninchenherzmuskelzellen wurden mit dem PI3K Hemmstoff Wortmannin inkubiert (WM, 0.1 µ Mol/L)). Die Stimulation mit dem alpha1 Agonisten Phenylephrin (PE, 10 µ Mol/L) veranlasste eine signifikant stärkere Zunahme der Kontraktilität in WMbehandelten Herzmuskelzellen im Vergleich zur Kontrollgruppe. (Verkürzungsfraktion in % der Ruhezellänge: 6.14 +/-0.33 %; n=26 vs. 4.85 +/0.33 %; n=26, P &lt;0.05). 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Zusammengefasst konnte diese Studie erstmalig zeigen, dass es durch Hemmung der PI3K, durch einen Anstieg der PLN Phosphorylierung und der Ca2 + Konzentration, zu einem signifikanten Anstieg der Kontraktilität in alpha1-adrenerg stimuliertem Kaninchenmyokard kommt. Diese Erkenntnis könnte von klinischer Relevanz in der Therapie der Herzinsuffizienztherapie sein.","Recent studies have demonstrated that phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) play a fundamental role in regulating myocardial contractility. However, even though a1-adrenergic receptor stimulation is known to activate PI3Ks, the impact of this pathway on the inotropic effects of alpha1-stimulation is unclear. Isolated rabbit ventricular myocytes were preincubated with the PI3K inhibitor wortmannin (WM, 0.1µmol/L)). The alpha1 agonist phenylephrine (PE, 10 µmol/L) induced a significantly stronger increase in contractility in WMtreated versus control myocytes (Fractional shortening in % of resting cell length: 6.14+/-0.33%; n=26 versus 4.85+/0.33%; n=26, P<0.05). Furthermore, pretreatment with WM significantly increased the positive inotropic effect of PE in intact muscle strips from rabbit hearts. Mechanistically, we demonstrate that in WM-treated myocytes PE increased phospholamban (PLN) phosphorylation and intracellular Ca2+ transients to a significantly greater extent than in control myocytes. In summary, this is the first study to demonstrate that inhibition of PI3K by increasing PLN phosphorylation and Ca2+ transients significantly improves contractility in alpha1-adrenergically stimulated myocardium. This may have clinical implications for the treatment of decreased cardiac function in acute heart failure."]},{"key":"dc:format","label":"Dc Format","values":["text/html"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Die Hemmung der PI3K verstärkt die Kontraktilität in alpha1-adrenerg stimuliertem Myokard","Inhibition of PI3K improves contractility in alpha1-adrenergically stimulated myocardium"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Maier, Lars S. Prof. Dr.","Schild, Detlev Prof. Dr.","Zimmermann, Wolfram-Hubertus Prof. Dr.","Crozier, Thomas Prof. Dr. Dr."],"dc:creator":["Kortlepel, Swantje"],"dc:date":["2012-04-16T17:24:06Z","2013-01-30T23:51:05Z","2010-11-18","2010-12-08"],"dc:description":["Neue Studien haben demonstriert, dass Phosphoinositide 3-Kinasen (PI3K) eine grundsätzliche Rolle in der Regulierung myocardialer Kontraktilität spielen. 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Zusammengefasst konnte diese Studie erstmalig zeigen, dass es durch Hemmung der PI3K, durch einen Anstieg der PLN Phosphorylierung und der Ca2 + Konzentration, zu einem signifikanten Anstieg der Kontraktilität in alpha1-adrenerg stimuliertem Kaninchenmyokard kommt. Diese Erkenntnis könnte von klinischer Relevanz in der Therapie der Herzinsuffizienztherapie sein.","Recent studies have demonstrated that phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) play a fundamental role in regulating myocardial contractility. However, even though a1-adrenergic receptor stimulation is known to activate PI3Ks, the impact of this pathway on the inotropic effects of alpha1-stimulation is unclear. Isolated rabbit ventricular myocytes were preincubated with the PI3K inhibitor wortmannin (WM, 0.1µmol/L)). The alpha1 agonist phenylephrine (PE, 10 µmol/L) induced a significantly stronger increase in contractility in WMtreated versus control myocytes (Fractional shortening in % of resting cell length: 6.14+/-0.33%; n=26 versus 4.85+/0.33%; n=26, P<0.05). Furthermore, pretreatment with WM significantly increased the positive inotropic effect of PE in intact muscle strips from rabbit hearts. Mechanistically, we demonstrate that in WM-treated myocytes PE increased phospholamban (PLN) phosphorylation and intracellular Ca2+ transients to a significantly greater extent than in control myocytes. In summary, this is the first study to demonstrate that inhibition of PI3K by increasing PLN phosphorylation and Ca2+ transients significantly improves contractility in alpha1-adrenergically stimulated myocardium. 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