Oxygen-dependent regulation of the activating transcription factor-4 (ATF-4)
type: CreativeWork
description: Die Prolyl-4-Hydroxylase-Domäne-Enzyme 1-3 (PHD1-3) sind maßgeblich an der Regulation der Proteinstabilität der alpha-Untereinheit des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) beteiligt, welcher als wichtigster Transkriptionsfaktor der Sauerstoff-abhängigen Genexpression angesehen wird. Des Weiteren sind die PHDs auch an der Regulation Sauerstoff-abhängiger, aber HIF-unabhängiger Prozesse beteiligt. Zusätzlich sind vermehrt Hinweise für Isoform-spezifische Eigenschaften der PHDs gefunden worden. Aus diesen Gründen wurde im Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie ein Yeast-two hybrid Screen durchgeführt, mit dessen Hilfe neben anderen Faktoren der aktivierende Transkriptionsfaktor-4 (ATF-4) als neuer Isoform-spezifischer PHD3-Interaktionspartner identifiziert worden ist. Im Gegensatz dazu konnte keine Interaktion von ATF-4 mit PHD1 oder PHD2 sowie dem HIF-inhibierenden Faktor (FIH) nachgewiesen werden. ATF-4 ist an der Regulation der zellulären Stressantwort beteiligt und seine Expression wird wiederum durch verschieden Arten von Stress induziert. Weiterhin ist gezeigt worden, dass ATF-4 posttranslationell und auf Ebene der Proteinstabilität reguliert wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nun erstmals die Sauerstoff-abhängige Regulation der ATF-4-Stabilität untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Hypoxie oder die Runterregulation der PHD3 mRNA Expression, nicht aber Normoxie oder die Verminderung der PHD2 mRNA Expression zu erhöhten ATF-4-Proteinleveln führt. Diese Regulation erfolgt zudem HIF unabhängig. Reoxygenierungsexprimente zeigten, dass durch Inhibierung der PHD Aktivität mittles DMOG-Behandlung oder durch spezifische Runterregulation der PHD3 mRNA Expression der Abbau des ATF-4-Proteins im Vergleich zu normoxischen Bedingungen verlangsamt war. So konnte in der ATF-4-Sequenz auch eine Sauerstoff-abhängige Degradierungsdomäne (ODD) identifiziert werden, die an der Regulation von ATF-4 beteiligt ist. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die PH…
abstract: Die Prolyl-4-Hydroxylase-Domäne-Enzyme 1-3 (PHD1-3) sind maßgeblich an der Regulation der Proteinstabilität der alpha-Untereinheit des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) beteiligt, welcher als wichtigster Transkriptionsfaktor der Sauerstoff-abhängigen Genexpression angesehen wird. Des Weiteren sind die PHDs auch an der Regulation Sauerstoff-abhängiger, aber HIF-unabhängiger Prozesse beteiligt. Zusätzlich sind vermehrt Hinweise für Isoform-spezifische Eigenschaften der PHDs gefunden worden. Aus diesen Gründen wurde im Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie ein Yeast-two hybrid Screen durchgeführt, mit dessen Hilfe neben anderen Faktoren der aktivierende Transkriptionsfaktor-4 (ATF-4) als neuer Isoform-spezifischer PHD3-Interaktionspartner identifiziert worden ist. Im Gegensatz dazu konnte keine Interaktion von ATF-4 mit PHD1 oder PHD2 sowie dem HIF-inhibierenden Faktor (FIH) nachgewiesen werden. ATF-4 ist an der Regulation der zellulären Stressantwort beteiligt und seine Expression wird wiederum durch verschieden Arten von Stress induziert. Weiterhin ist gezeigt worden, dass ATF-4 posttranslationell und auf Ebene der Proteinstabilität reguliert wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nun erstmals die Sauerstoff-abhängige Regulation der ATF-4-Stabilität untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Hypoxie oder die Runterregulation der PHD3 mRNA Expression, nicht aber Normoxie oder die Verminderung der PHD2 mRNA Expression zu erhöhten ATF-4-Proteinleveln führt. Diese Regulation erfolgt zudem HIF unabhängig. Reoxygenierungsexprimente zeigten, dass durch Inhibierung der PHD Aktivität mittles DMOG-Behandlung oder durch spezifische Runterregulation der PHD3 mRNA Expression der Abbau des ATF-4-Proteins im Vergleich zu normoxischen Bedingungen verlangsamt war. So konnte in der ATF-4-Sequenz auch eine Sauerstoff-abhängige Degradierungsdomäne (ODD) identifiziert werden, die an der Regulation von ATF-4 beteiligt ist. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die PH…
author: Wottawa, Marieke Claudia
language: eng
keywords: 570 Biowissenschaften, Biologie, Biologie, ATF-4, Hypoxie, PHD3, Proteasom, β-TRCP, hypoxia, proteasome, 42, W
license: https://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html
date published: 2012-04-16T14:52:57Z
date modified: 2026-07-24T02:24:11Z
provider: Georg-August-Universität Göttingen
publisher: Networked Digital Library of Theses and Dissertations
type: WebPage
source organization: Georg-August-Universität Göttingen

PropertyValue
property ID: Handle
value: https://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AD8D-0