Expression and function of serotonin receptor isoforms in the respiratory system

Eine Vielzahl unterschiedlicher Serotoninrezeptoren moduliert die neuronale Netzwerkaktivität mittels G-Protein aktivierter Signaltransduktionswege. Spezifische poly- und monoklonale Antikörper gegen die 5-HT2B, 5-HT4(a) und 5-HT7 Rezeptoren wurden generiert, um deren Verteilung im respiratorischen System zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, daß alle Rezeptoren im sog. PreBötzinger Komplex (PBC), der essentiell für die Rhythmogenese ist, exprimiert werden. Immunhisto-chemische und Einzelzell RT-PCR Analysen zeigten, daß die 5-HT4(a) und µ-Opioid Rezeptoren im PBC in respiratorischen Neuronen ko-exprimiert werden und möglicherweise über konvergierende Singalwege antagonistisch die intrazelluläre cAMP Konzentration regulieren. In-vivo Experimente zeigten, daß die systemische Applikation von BIMU-8 [5-HT4(a)R-Agonist] die respiratorische Aktivität steigert und Opioid-induzierte Atemdepression ohne Verlust der Analgesie kompensiert werden kann. Der Erhalt der Analgesie läßt sich anhand der fehlenden Expression des 5-HT4(a)R in Neuronen des Hinterhorns erklären. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß die 5-HT1A, 5-HT7 und µ-Opioid Rezeptoren im PBC ko-exprimiert werden und ebenfalls mittels 8-OH-DPAT (Agonist für 5-HT1A und 5-HT7Rs) Opioid-induzierte Atemdepression kompensiert werden kann ohne Verlust der analgetischen Wirkung der Opioide. Die exzitatorische Wirkung von 8-OH-DPAT konnte dabei auf die Aktivierung des 5-HT1AR zurückgeführt werden. Da die 5-HT1A und µ-Opioid Rezeptoren die intrazelluläre cAMP Konzentration senken und der 5-HT7R keine systemische Wirkung zeigte, ist die Wirkung von 8-OH-DPAT auf einen komplexeren Netzwerkeffekt zurückzuführen. Anhand von RT-PCR und immunhistochemischen Analysen konnte ebenfalls gezeigt werden, daß auch die 5-HT2A und 2B Rezeptoren im PBC ko-exprimiert sind, welche über ein Gq-Protein die Phospholipase C aktivieren. Selektive Aktivierung des 5-HT2AR mittels a-methyl-5-HT bewirkte lediglich eine transiente respiratorische Depression und eine persistierende Hypotonie. Di e Injektion des 5-HT2BR-Agonisten (BW 723C86) und Antagonisten (LY 272015) zeigte keine Effekte. Obwohl alle untersuchten 5-HTRs im respiratorischen System exprimiert werden, konnte eine Opioid-induzierte Atemdepression ohne Verlust der Analgesie nur durch selektive Aktivierung der 5-HT1A und 4(a) Rezeptoren kompensiert werden, welches möglicherweise neue Strategien ermöglicht, kritischen klinischen Situationen einer Opioidtherapie entgegenzuwirken.

Author dc:creator

• Manzke, Till PD Dr. Dr.

Contributors dc:contributor

• Richter, Diethelm Prof. Dr.
• Neher, Erwin Prof. Dr.
• Knepel, Willhart Prof. Dr.

• 570 Biowissenschaften, Biologie
• Biologie
• Serotonin
• Opioide
• Atmung
• Netzwerk
• Antikörper
• opioids
• respiration
• network
• antibodies
• 42.17 Allgemeine Physiologie
• WI

Licence

• https://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html

Language dc:language

eng

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-661
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-94-4
webdoc-94
487792874

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AC76-A