Structure and dynamics of the aggregation mechanism of the Parkinson´s disease-associated protein alpha-synuclein

Die Parkinson-Krankheit ist eine der häufigsten degenerativen Erkrankungen des Gehirns mit Steifheit der Muskulatur, Zittern und Verlangsamung der Bewegung als typischen Symptomen. Im Verlauf der Krankheit kommt es zum Verlust von dopaminhaltigen Nervenzellen und proteinhaltigen Ablagerungen in der Substantia Nigra. Eine Hauptkomponente dieser als Lewy- Körper bezeichneten blagerungen ist das presynaptische, 140-Reste umfassende Protein alpha-Synuclein (aS). Bisher wurden drei genetische Mutationen in aS identifiziert, welche in Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit stehen. In vitro, kann die Aggregation von aS über Temperaturerhöhung, pH-Erniedrigung oder durch Zugabe von Polyaminen beschleunigt warden.Wir versuchen Licht in den Ablauf dieser Prozesse über eine NMR-basierte strukturelle Charakterisierung von aS zu bringen. Lösliches, monomers aS besitzt keine wohldefi nierte Sekundär- oder Tertiärstruktur. Aus diesem Grunde war unklar, wie es zu einer spontanen Oligomerisierung von aS kommt und warum hohe Temperaturen oder die Bindung an Polykationen für eine schnelle Aggregation erforderlich sind.Wir entdeckten dass aS trotz seiner hohen Flexibilität im monomeren Zustand eine transiente Tertiärstruktur in Lösung einnimmt, welche durch langreichweitige Wechselwirkungen stabilisiert wird. Hierbei faltet die C-terminale Domäne auf den Kernbereich von aS, der sogenannten non-A-beta component of Alzheimer s disease amyloid (NAC), zurück und verhindert dadurch eine über diesen Bereich vermittelte Oligomerisierung von aS. Die Stabilisierung der autoinhibierten Struktur findet innerhalb von Nano bis Mikrosekunden statt; dies ist die Zeitskala auf welcher Sekundärstrukturelemente während der Faltung von Proteinen entstehen. Polykationen, welche an die C-terminale Domäne binden, sowie erhöhte Temperatur, führen zu einer Destabilisierung der langreichweitigen Wechselwirkungen und induzieren damit eine vollkommene Entfaltung von aS. In diesem entfalteten Zustand ist die hydrophobe NAC Region frei zugänglich, so dass aS ohne Behinderung oligomerisieren kann. Unsere Ergebnisse! deuten an, dass die Destabilisierung der langreichweitigen Wechselwirkungen durch erhöhte Temperatur, Bindung an Polykationen, niedrigen pH oder genetische Mutationen der entscheidende Faktor für die Oligomerisierung von aS ist und damit die aS-haltigen Ablagerungen im Gehirn von Parkinson-Patienten initiiert.

Author dc:creator

• Bertoncini, Carlos Walter

Contributors dc:contributor

• Griesinger, Christian Prof. Dr.
• Ficner, Ralf Prof. Dr.
• Jahn, Reinhard Prof. Dr.

• 570 Biowissenschaften, Biologie
• Biologie
• Amyloid
• NMR-Spektroskopie
• Aggregation des Proteins
• neurodegenerative-Krankheit
• NMR spectroscopy
• Protein agregation
• Neurodegenerative diseases
• 35.25
• 42.12
• WCC 000: Molekulare Biophysik. Biophysikalische Chemie

Licence

• https://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html

Language dc:language

eng

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-153
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1289-8
webdoc-1289
518408108

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AC24-4