Role of proteases and chemokine receptors in a murine model of chronic obstructive pulmonary disease

Chronisch obstructief longlijden (COPD) wordt voornamelijk veroorzaakt door het roken van sigaretten en is gekenmerkt door enerzijds een abnormale inflammatie ter hoogte van de kleine luchtwegen en het longparenchym, en anderzijds destructie van het longparenchym of emfyseem. Er zijn vele aanwijzingen dat de verhoogde accumulatie van inflammatoire cellen in COPD grotendeels wordt georkestreerd door chemokines en hun respectievelijke receptoren. Bovendien is het mogelijk dat de pulmonale inflammatie wordt geïnitieerd en zelfs onderhouden door signalisatie via zogenaamde ‘pathogen recognition receptors’ (PRRs). Een verhoogde vrijstelling van proteinasen door inflammatoire cellen geeft dan weer aanleiding tot een onevenwicht tussen proteinasen en anti-proteinasen, dat bijdraagt tot de ontwikkeling van pulmonaal emfyseem. Om voorgaande hypothesen verder op te helderen, maakten we gebruik van een muis COPD model. In dit model worden muizen blootgesteld aan sigarettenrook, waarna ze kenmerken van humaan COPD vertonen. Reeds na subacute blootstelling (1 maand) is er een significante toename in cellen van het aangeboren en adaptief immuunsysteem in zowel bronchoalveolair lavage vocht als longweefsel. Na chronische blootstelling (6 maand) is er tevens duidelijke ontwikkeling van emfyseem, vorming van lymfoïde follikels en luchtwegwand ‘remodeling’. Muizen die deficiënt zijn voor matrix metalloproteinase-12 (MMP-12) ont-wikkelen geen emfyseem na langdurige blootstelling aan sigarettenrook. Wij hebben zowel na subacute als chronische blootstelling aan sigarettenrook een verhoogde expressie van MMP-12 in het longweefsel van wild type muizen waargenomen. Bovendien hebben we aangetoond dat MMP-12 (of macrofaag metalloelastase) niet enkel door macrofagen, maar ook door dendritische cellen (DCs) wordt aangemaakt. Dit kan van belang zijn in de ontwikkeling van emfyseem, aangezien DCs migrerende cellen zijn die tijdens hun continue migratie tussen de circulatie, de longen en de lymfeknopen het omliggende weefsel kunnen beschadigen via de vrijstelling van MMP-12. Gebruik makend van Toll-like receptor (TLR) 4 defectieve muizen hebben we aangetoond dat de pulmonale inflammatie ten gevolge van subacute rook-blootstelling deels afhankelijk is van TLR4 signalisatie. Bij chronische expositie is de betrokkenheid van TLR4 evenwel veel minder uitgesproken. Om de rol van chemokine receptoren in de rekrutering van inflammatoire cellen te onderzoeken, hebben we zowel CCR5 als CCR6 deficiënte muizen blootgesteld aan sigarettenrook. In beide muizenstammen was de inflammatoire respons significant afgenomen ten opzichte van de wild type controles. Daarenboven bleken beide stammen gedeeltelijk beschermd tegen de ontwikkeling van emfyseem. In CCR6 knock-out muizen correleerde deze partiële bescherming bovendien met een verminderde vrijstelling van MMP-12. Opmerkelijk is dat deletie van CCR5 of CCR6 een duidelijke invloed heeft op de inflammatie, doch niet op luchtwegwand ‘remodeling’. Dit veronderstelt (ten minste) partieel onafhankelijke mechanismen voor beide processen. Deze resultaten bevestigen de rol van MMP-12 in de ontwikkeling van pulmonair emfyseem, en tonen een duidelijke betrokkenheid van TLR4 en de chemokine receptoren CCR5 en CCR6 in het inflammatoire proces in COPD.

Author dc:creator

• Bracke, Ken

Contributors dc:contributor

• Brusselle, G
• Joos, G
• Pauwels, R

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Language dc:language

und

Identifier

https://biblio.ugent.be/publication/469442
http://doi.org/1854/8221
https://biblio.ugent.be/publication/469442/file/1879880

OAI identifier oai:identifier

oai:archive.ugent.be:469442