Neuroprotektive Effekte von Atorvastatin bei Glutamat-induzierter Exzitotoxizität in primären kortikalen Neuronen

Atorvastatin gehört zu einer Gruppe lipidsenkender Medikamente, die über eine kompetitive Hemmung des Schlüsselenzyms der Cholesterin-Biosynthese, der -HMG-CoA-Reduktase (-Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A-Reduktase) wirken. Sie sind daher zur Therapie der Hypercholesterinämie (Stein et al. 2002) und der koronaren Herzkrankheit (Rader et al. 2003) indiziert. In zahlreichen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass unter Statinmedikation ebenfalls die Schlaganfallinzidenz gesenkt wird (Hess et al. 2000, Cuchiara und Kassner 2001, Heart Protection Study Collaborative Group 2002, Bösel und Endres 2002) und durch Statinvorbehandlung die klinischen Auswirkungen des Schlaganfalls gemildert werden (Greisenegger et al. 2004, Marti-Fabregas et al. 2004, Endres et al. 1998). Dies ist umso erstaunlicher, als ein hoher Cholesterinspiegel als Risikofaktor für den ischämischen Schlaganfall gar nicht als etabliert anzusehen ist, sondern kontrovers diskutiert wird (Prospective Studies Collaboration 1995, Hebert et al. 1995, Hachinski et al. 1996, Amarenco 2001). In zahlreichen experimentellen Studien zeigte sich aber, dass die durch Statine vermittelten Wirkungen vielfach auf cholesterin- unabhängigen Mechanismen beruhen. Diese sogenannten pleiotropen Effekte umfassen vasodilatative, antiinflammatorische, antithrombotische und antioxidative Mechanismen (Endres et al. 1998, Takemoto und Liao 2001, Tsiara et al. 2003). Gegenstand dieser Arbeit ist es, unabhängig von vaskulär vermittelten Komponenten die direkte Neuroprotektion eines Statins in neuronalen Zellkulturen zu untersuchen. Dabei konnte in etablierten Modellen für den exzitotoxischen neuronalen Zelltod eine signifikante zeit- und dosisabhängige Neuroprotektion durch Atorvastatin-Vorbehandlung gezeigt werden. Weiter konnte durch Atorvastatin-Vorbehandlung der durch exzitotoxische Stimuli induzierte Anstieg intrazellulären Kalziums signifikant gesenkt werden. Dieser Effekt ließ sich nicht durch Umgehung der Enzymhemmung umkehren, ist also unabhängig von der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung. Zudem zeigte Atorvastatin pro-apoptotische Eigenschaften im Camptothecin-induzierten apoptotischen Zelltod. Im in-vitro-Schlaganfallmodell, der kombinierten Sauerstoff-Glukose-Deprivation, vermittelte Atorvastatin keine direkten neuroprotektiven Eigenschaften. Zusammengefasst vermittelt Atorvastatin antiexzitotoxische Eigenschaften unabhängig von der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung.

Author dc:creator

• Gandor, Florin

• Neuroprotection
• Atorvastatin
• Anti-excitotoxicity
• primary cortical neurons

Licence dc:rights.uri

• http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen

Language dc:language

ger

Identifier URI

http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16402

OAI record oai:identifier

https://refubium.fu-berlin.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=dim&identifier=oai%3Arefubium.fu-berlin.de%3Afub188%2F12204