{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:842"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:842","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Kontinuierliche Überexpression von Interleukin-6 im Zentralnervensystem : lokale Applikation d. Designerzytokins Hyper-Interleukin-6 im adulten Organismus d. Ratte u. Auswirkungen v. exzitatorischen Neurotoxinen im Interleukin-6 transgenen Mausmodell","abstract":"Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein Modell zur langfristigen, kontinuierlichen Expression des Designerzytokins Hyper-Interleukin-6 (H-IL-6) im <br>Zentralnervensystem (ZNS) entwickelt. H-IL-6 besteht aus humanem Interleukin-6 (IL-6) verbunden mit löslichem IL-6 Rezeptor (sIL-6R). Erstmalig wurden hierfür makroverkapselte, H-IL-6 exprimierende Maus-Melanomzellen (B78 Zellen) verwendet und deren Auswirkungen zwei und vier Wochen nach Implantation in das Striatum der Ratte untersucht. Deutlichstes Kennzeichen im striatalen Gewebe um H-IL-6 exprimierende Zellen war eine signifikant gesteigerte Astrozytose nach zwei Wochen. Die Mikrogliaaktivierung und die Expression des Akut-Phase-Proteins alpha 2-Makroglobulin (a2M) waren tendenziell, jedoch nicht signifikant,stärker ausgeprägt als um eingekapselte, native B78 Zellen. Das Überleben der eingekapselten Zellen in vivo konnte sowohl histologisch, als auch durch die bestehende H-IL-6 Sekretion nachgewiesen werden. Während makroverkapselte B78 Zellen in vitro über vier Wochen eine konstant hohe H-IL-6 Sekretionsrate <br>zeigten, war diese in vivo nach vier Wochen auf circa 42 abgefallen. Im zweiten Teil wurden die Auswirkungen von exzitatorischen Neurotoxinen, insbesondere <br>von Kainat, in transgenen Mäusen, die IL-6 konstitutiv in Astrozyten exprimieren, untersucht. Diese Tiere zeigten eine deutlich stärkere Anfallsausprägung und <br>Letalität als Wildtyp (WT)- und Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-a) transgene Tiere. Die Art der Anfälle, sowie die Verteilung der Kainat-Rezeptoren waren mit <br>WT-Tieren vergleichbar.","abstract_html":"Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein Modell zur langfristigen, kontinuierlichen Expression des Designerzytokins Hyper-Interleukin-6 (H-IL-6) im &lt;br&gt;Zentralnervensystem (ZNS) entwickelt. H-IL-6 besteht aus humanem Interleukin-6 (IL-6) verbunden mit löslichem IL-6 Rezeptor (sIL-6R). Erstmalig wurden hierfür makroverkapselte, H-IL-6 exprimierende Maus-Melanomzellen (B78 Zellen) verwendet und deren Auswirkungen zwei und vier Wochen nach Implantation in das Striatum der Ratte untersucht. 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Im zweiten Teil wurden die Auswirkungen von exzitatorischen Neurotoxinen, insbesondere <br>von Kainat, in transgenen Mäusen, die IL-6 konstitutiv in Astrozyten exprimieren, untersucht. Diese Tiere zeigten eine deutlich stärkere Anfallsausprägung und <br>Letalität als Wildtyp (WT)- und Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-a) transgene Tiere. Die Art der Anfälle, sowie die Verteilung der Kainat-Rezeptoren waren mit <br>WT-Tieren vergleichbar.","In the first part of this work we developed a model for the continuous expression of the designer cytokine Hyper-Interleukin-6 (H-IL-6) in the central nervous <br>system of the rat. H-IL-6 consists of human interleukin-6 (IL-6) linked to the soluble IL-6 receptor (sIL-6R). For the first time we used encapsulated, H-IL-6 <br>secreting mouse melanoma cells (B78 cells) and investigated the effects on the striatal tissue 2 and 4 weeks post implantation. The most obvious effect was a <br>significant increased astrocytosis after 2 weeks in striatal tissue surrounding encapsulated H-IL-6 expressing cells as compared to non-transgenic cells. Activation of microglia as well as expresson of acute-phase-proteins was also slightly but not significantly increased. Histological examination demonstrated a good viability of encapsulated cells after 2 and 4 weks in vivo. Meassurement of the H-IL-6 expression of capsules that were explanted after 2 and 4 weeks in vivo revealed a reduction of H-IL-6 expression to 42 as compared to encasulated cells that were cultivated in vitro over a period of 4 weeks. <br>In the second part we investigated the effects of ecitatory neurotoxins, especially of kainate, in transgenic mice with an astrocyte targeted overexpressin of IL-6. Seizures behaviour and lethality rates were highly increased in IL-6 transgenic mice as compared to wild type littermates or tumor-necrosis-factor transgenic mice. However, kainte uptake via the blood-brain barrier as well as the distribution of kainte receptors in the brain were similar in IL-6 transgenic and wild type mice. Besdie a direct modulatoryx effect of IL-6 on the sensitivity to excitotoxicity a reduction in the number of inhibitory neurons and of Calcium-binding proteins in the hippocampus might be responsible <br>for this."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Kontinuierliche Überexpression von Interleukin-6 im Zentralnervensystem : lokale Applikation d. Designerzytokins Hyper-Interleukin-6 im adulten Organismus d. Ratte u. Auswirkungen v. exzitatorischen Neurotoxinen im Interleukin-6 transgenen Mausmodell","Continuous overexpression of Interleukin-6 in the central nervous system : local application of t. 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Meassurement of the H-IL-6 expression of capsules that were explanted after 2 and 4 weeks in vivo revealed a reduction of H-IL-6 expression to 42 as compared to encasulated cells that were cultivated in vitro over a period of 4 weeks. <br>In the second part we investigated the effects of ecitatory neurotoxins, especially of kainate, in transgenic mice with an astrocyte targeted overexpressin of IL-6. Seizures behaviour and lethality rates were highly increased in IL-6 transgenic mice as compared to wild type littermates or tumor-necrosis-factor transgenic mice. However, kainte uptake via the blood-brain barrier as well as the distribution of kainte receptors in the brain were similar in IL-6 transgenic and wild type mice. 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