Veränderungen der cholinergen, dopaminergen und noradrenergen Transmitterfreisetzung und -wiederaufnahme in einem transgenen Mausmodell für Chorea Huntington
Chorea Huntington ist eine genetische Erkrankung des zentralen Nervensystems. Dabei führt eine Mutation vor allem im Striatum zu Neuronenverlusten, die von Symptomen wie Gewichtsverlust und Hyperkinesien begleitet werden. Das Krankheitsbild setzt im mittleren Lebensalter ein und führt unabänderlich zum Tode. Durch die Übertragung der Mutation auf die Maus konnte ein Modell geschaffen werden, das nicht nur in genannten Symptomen der Chorea entspricht, sondern auch histologisch und pathophysiologisch authentisch ist. Es bietet außerdem zum ersten Mal die Möglichkeit, durch Versuche an intaktem Hirngewebe die funktionellen Veränderungen der Neurotransmitter bei dieser Krankheit zu erforschen; ein wichtiger Fortschritt auf dem Weg zu besseren symptomatischen Therapien und dem Verständnis der Pathogenese. Zwei der wichtigsten Neurotransmitter des Striatums sind ACh und DA; bei Morbus Huntington sind sie außerdem die Hauptangriffspunkte der symptomatischen Therapie. Die Veränderung ihrer Freisetzung in der transgenen R6/2-Maus ist eines der Themen der vorliegenden Arbeit. Ein Ziel dieser Arbeit war die Beschreibung der Veränderungen des cholinergen Systems im Striatum der R6/2-Maus. Wir betrachteten dabei die 3 Teilbereiche: Synthese, Freisetzung und Modulation der Freisetzung von ACh. Wir fanden eine altersabhängige Verminderung der Aktivität von HACU und ChAT, der zwei für die ACh-Synthese entscheidenden Proteine. Die Freisetzung von ACh war in der R6/2-Maus im Vergleich zur WT-Maus „doppelt vermindert“. Diese reduzierte Transmitterabgabe wurde außerdem schwächer durch Agonisten am M2-Autorezeptor und am D2-Heterorezeptor gehemmt, als die Freisetzung in der WT-Maus. Insgesamt fanden wir also eine Beeinträchtigung des striatalen cholinergen Systems in allen drei funktionellen Teilbereichen; Einschränkungen, die im Hinblick auf die symptomatische Therapie auch für einen Teil der Symptome verantwortlich sein dürften.
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