{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:663"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:663","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Untersuchung der Entwicklung der T-Zell-Rezeptor assoziierten Signalleitung im Thymus auf Einzelzellniveau","abstract":"Die frühe Entwicklung der ab-T-Zelllinie scheint von Zytokinen abhängig zu sein, vor allem von IL-7, das bei dieser Kontrolle eine wichtige Rolle spielt. Die späteren Differentierungsereignisse hingegen sind vom CD3-Komplex kontrolliert. Die Umstellung von Zytokin- zu CD3-Kontrolle in der Thymozyten Entwicklung findet in der DN3 (DN25+CD44-) Population statt, in der die TZRß-Genumlagerung abgelaufen ist und TZRß-Polypeptidkette exprimiert wurde. Es wurde gezeigt, dass die Expression der produktiv umgelagerten TZRß VDJ Gene die erste zelluläre Antwort ist, die von der CD3-Signalleitung abhängig ist, während die TZRß-Genumlagerung unabhängig davon stattfindet (A. Würch et al. J. Exp. Med. 188, 1669, 1998; J. Biro et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 96, 3882, 1999). Diese Daten deuten auf einen frühen Kontrollpunkt hin, an dem die Thymozyten auf die Signalkompetenz des CD3-Komplexes selektiert werden. Eine solche Selektion würde biologisch sinnvoll sein, wenn die Expression von CD3-assoziierten Signalmolekülen in einer bedeutenden Proportion von DN3 (CD25+CD44-) Thymozyten nicht komplett ist. <br>Im ersten Teil dieser Arbeit wurde mittels Einzelzell RT-PCR die Vollständigkeit der CD3-assoziierten Signalmoleküle in Thymozyten vor und nach CD3-abhängiger Selektion analysiert. Hier wurde festgestellt, dass die Grossen DN3(CD44-CD25+)-Zellen Signalkompetent sind, während die Ganzen DN3(CD44-CD25+)- und die Kleinen DN3(CD44-CD25+)-Zellen beeinträchtigte Signalkompetenz zeigen oder nicht Signalkompetent sind. <br>Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit konnte durch untersuchungen der intrazellulären Expression des p56Lck Proteines in Thymozyten von Wildtypmäusen gezeigt werden, dass die TZRß-Expression und der Eintritt in Zellzyklus von p56Lck abhängig sind. Diese Daten liegen nahe der Vermutung der Existenz einer frühen CD3-Komplex abhängiger Kontrollpunt in der frühen T-Zellentwicklung, an dem die Zellen für ihre vollständige Signalkompetenz der CD3-Komplex selektiert werden.","abstract_html":"Die frühe Entwicklung der ab-T-Zelllinie scheint von Zytokinen abhängig zu sein, vor allem von IL-7, das bei dieser Kontrolle eine wichtige Rolle spielt. Die späteren Differentierungsereignisse hingegen sind vom CD3-Komplex kontrolliert. 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Eine solche Selektion würde biologisch sinnvoll sein, wenn die Expression von CD3-assoziierten Signalmolekülen in einer bedeutenden Proportion von DN3 (CD25+CD44-) Thymozyten nicht komplett ist. <br>Im ersten Teil dieser Arbeit wurde mittels Einzelzell RT-PCR die Vollständigkeit der CD3-assoziierten Signalmoleküle in Thymozyten vor und nach CD3-abhängiger Selektion analysiert. Hier wurde festgestellt, dass die Grossen DN3(CD44-CD25+)-Zellen Signalkompetent sind, während die Ganzen DN3(CD44-CD25+)- und die Kleinen DN3(CD44-CD25+)-Zellen beeinträchtigte Signalkompetenz zeigen oder nicht Signalkompetent sind. <br>Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit konnte durch untersuchungen der intrazellulären Expression des p56Lck Proteines in Thymozyten von Wildtypmäusen gezeigt werden, dass die TZRß-Expression und der Eintritt in Zellzyklus von p56Lck abhängig sind. Diese Daten liegen nahe der Vermutung der Existenz einer frühen CD3-Komplex abhängiger Kontrollpunt in der frühen T-Zellentwicklung, an dem die Zellen für ihre vollständige Signalkompetenz der CD3-Komplex selektiert werden.","While initial steps in T lineage maturation appear to depend on cytokines such as IL-7, later differentiation events are controlled by the CD3 complex. The switch-over from cytokine to CD3 control in thymocyte development occurs somewhere in the DN3 (CD25+ CD44-) population, in which TCRb genes rearrange and TCRb polypeptide chains are first expressed. As we have previously shown, TCRb expression appears to be among the first cellular responses depending on CD3 signaling, whereas TCRb gene rearrangement takes place independent of CD3 signaling (A. Würch et al. J. Exp. Med. 188, 1669, 1998; J. Biro et al. Proc.Natl.Acad. Sci. 96, 3882, 1999). These results suggested an early checkpoint at which thymocytes are selected for signaling competence of the CD3 complex. Such a selection would be biologically important if expression of CD3-associated signaling molecules was incomplete in a significant proportion of DN3 cells. Here we analyzed the completeness of CD3-associated signaling molecules in thymocytes before and after CD3-dependent selection by single cell RT-PCR. <br>We found that the majority of large DN3 thymocytes, i.e. DN3 cells having entered the cell cycle due to pre-TCR CD3 signals, had full signaling competence, whereas unselected DN3 and small DN3 cells showed extensive deficiencies in individual signaling molecules and therefore had impaired signaling competence, or were signaling incompetent. 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Diese Daten liegen nahe der Vermutung der Existenz einer frühen CD3-Komplex abhängiger Kontrollpunt in der frühen T-Zellentwicklung, an dem die Zellen für ihre vollständige Signalkompetenz der CD3-Komplex selektiert werden.","While initial steps in T lineage maturation appear to depend on cytokines such as IL-7, later differentiation events are controlled by the CD3 complex. The switch-over from cytokine to CD3 control in thymocyte development occurs somewhere in the DN3 (CD25+ CD44-) population, in which TCRb genes rearrange and TCRb polypeptide chains are first expressed. As we have previously shown, TCRb expression appears to be among the first cellular responses depending on CD3 signaling, whereas TCRb gene rearrangement takes place independent of CD3 signaling (A. Würch et al. J. Exp. Med. 188, 1669, 1998; J. Biro et al. Proc.Natl.Acad. Sci. 96, 3882, 1999). These results suggested an early checkpoint at which thymocytes are selected for signaling competence of the CD3 complex. Such a selection would be biologically important if expression of CD3-associated signaling molecules was incomplete in a significant proportion of DN3 cells. Here we analyzed the completeness of CD3-associated signaling molecules in thymocytes before and after CD3-dependent selection by single cell RT-PCR. <br>We found that the majority of large DN3 thymocytes, i.e. DN3 cells having entered the cell cycle due to pre-TCR CD3 signals, had full signaling competence, whereas unselected DN3 and small DN3 cells showed extensive deficiencies in individual signaling molecules and therefore had impaired signaling competence, or were signaling incompetent. 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