Der Einfluß von Steroiden und Medikamenten zur Behandlung der Multiplen Sklerose auf die LPS-induzierte iNOS/NO-Synthese in primärer Mikroglia neugeborener Ratten
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des Gehirns. Bei der Pathogenese der MS spielt unter anderem das freie Radikal Stickoxid (NO) eine Rolle. Dieses wird bei Entzündungsprozessen durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) gebildet. Die iNOS wurde bei MS-Patienten in Astrozyten und in Mikroglia nachgewiesen. In der Modellerkrankung der MS, der Experimentellen Allergischen Enzephalomyelitis (EAE), wurde durch den Einsatz von iNOS-Inhibitoren eine Beeinflussung der klinischen Symptomatik beobachtet. Davon ausgehend wurde die Hypothese entwickelt, dass eine Inhibition der iNOS mit für die Wirkung der MS-Therapeutika verantwortlich sein könnte. Um darüber Aufschluss zu erhalten, wurden in dieser Studie verschiedene Glucocorticosteroide, bereits angewendete sowie experimentell eingesetzte Therapeutika daraufhin untersucht ob sie die iNOS/NO-Synthese in Mikroglia modulieren können. Dafür wurden primäre Mikroglia-Kulturen neugeborener Ratten verwendet, die nach der Induktion mit LPS (Lipopolysaccharide) das iNOS-Protein und NO synthetisieren. Von den Glucocorticosteroiden erwiesen sich Methylprednisolon, Dexamethason, Hydrocortison und Progesteron als kompetente Inhibitoren der LPS-induzierten iNOS-Synthese. Estradiol, Testosteron, Cholesterol und DHEA hatten keinen Effekt. Die bereits eingesetzten Pharmaka Interferon-beta (IFNß) und Copolymer-1 (Cop-1) übten in unseren Untersuchungen keinen hemmenden Effekt auf die iNOS/NO-Synthese aus. Von den bei der EAE mit Erfolg angewendeten Therapeutika zeigte der Transforming Growth Factor-beta (TGFß) eine inhibierende Wirkung. Die Phosphodiesterasehemmer Rolipram und Pentoxifyllin, der Matrix-Metalloproteinasen-Inhibitor BB 3103 und das Zytokin Interleukin-10 zeigten in den Untersuchungen keinen Effekt. Diese Untersuchungen zeigen, dass die Hypothese, dass die Hemmung der iNOS-Synthese ein allgemeines Wirkprinzip von MS-Therapeutika darstellt, nicht bestätigt werden konnte.
iNOS, Stickoxid, Experimentelle Allergische Enzephalomyelitis
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