Alpha-Fetoprotein-spezifische Immuntherapie des hepatozellulären Karzinoms mittels DNA-Immunisierung
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist in einigen Ländern der Erde einer der häufigsten malignen Tumoren. Die operative Resektion ist die einzige kurative Therapie des HCC, keine der alternativen Therapieoptionen, wie die perkutane Ethanolinjektion, die Radiofrequenzthermoablation oder die Chemotherapie, konnten bislang die Prognose von Patienten mit nicht-resektablem HCC verbessern. Das Ziel der Studie war deshalb, eine neue immuntherapeutische Strategie gegen das HCC zu untersuchen. Alpha-Fetoprotein (AFP) ist ein in vielen HCCs exprimiertes Tumorantigen. Mittels DNA-Immunisierung wurden in der Maus Immunantworten autoreaktiver zytotoxischer T-Zellen (CTLs) gegen Maus-AFP (mAFP) erzeugt und untersucht. Dafür wurden rekombinante mAFP-exprimierende DNA-Plasmide und Vakziniaviren hergestellt. In einem murinen HCC-Tumormodell, bei dem mAFP-exprimierende Hepa1-6-Zellen subkutan in syngene C57L/J-Mäuse injiziert worden waren, wurden die antitumoralen Effekte der mAFP/Zytokin-Koimmunisierung mit Interleukin-12 (IL-12), Interleukin-18 (IL-18) u. Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierendem Faktor (GM-CSF) untersucht. Dabei wurde die DNA sowohl mittels „Gene Gun“ als auch i.m. appliziert. So konnte die immunologische Ignoranz gegenüber mAFP in naiven syngenen Mäusen durch mAFP-spezifische Zytokin-Koimmunisierung durchbrochen werden, und die in vivo induzierten CD4+ und CD8+ abhängigen T-zellulären antitumoralen Immunantworten führten darüberhinaus zu einer Regression von mAFP-exprimierenden HCCs und zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit verglichen mit Mäusen, welche nur mit unspezifischer DNA behandelt worden waren. Mit der AFP-spezifischen DNA-Immunisierung, kombiniert mit der Applikation von Zytokinen, welche wie IL-12, IL-18 u. GM-CSF insbesondere die von TH1- und Dendritischen Zellen abhängigen Immunantworten beeinflussen, steht somit eine neue effektive Immuntherapie zur Verfügung, von der Patienten mit AFP-produzierenden HCCs profitieren könnten.
Zytokine, hepatozelluläres Karzinom, immunologische Toleranz, CTL, Tumortherapie, AFP, hepatocellular carcinoma, DNA-immunization, cytokines, immune therapy
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