{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:420"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:420","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Alpha-Fetoprotein-spezifische Immuntherapie des hepatozellulären Karzinoms mittels DNA-Immunisierung","abstract":"Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist in einigen Ländern der Erde einer der häufigsten malignen Tumoren. Die operative Resektion ist die einzige kurative Therapie des HCC, keine der alternativen Therapieoptionen, wie die perkutane Ethanolinjektion, die Radiofrequenzthermoablation oder die Chemotherapie, konnten bislang die Prognose von Patienten mit nicht-resektablem HCC verbessern. Das Ziel der Studie war deshalb, eine neue immuntherapeutische Strategie gegen das HCC zu untersuchen. Alpha-Fetoprotein (AFP) ist ein in vielen HCCs exprimiertes Tumorantigen. Mittels DNA-Immunisierung wurden in der Maus Immunantworten autoreaktiver zytotoxischer T-Zellen (CTLs) gegen Maus-AFP (mAFP) erzeugt und untersucht. Dafür wurden rekombinante mAFP-exprimierende DNA-Plasmide und Vakziniaviren hergestellt. In einem murinen HCC-Tumormodell, bei dem mAFP-exprimierende Hepa1-6-Zellen subkutan in syngene C57L/J-Mäuse injiziert worden waren, wurden die antitumoralen Effekte der mAFP/Zytokin-Koimmunisierung mit Interleukin-12 (IL-12), Interleukin-18 (IL-18) u. Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierendem Faktor (GM-CSF) untersucht. Dabei wurde die DNA sowohl mittels „Gene Gun“ als auch i.m. appliziert. So konnte die immunologische Ignoranz gegenüber mAFP in naiven syngenen Mäusen durch mAFP-spezifische Zytokin-Koimmunisierung durchbrochen werden, und die in vivo induzierten CD4+ und CD8+ abhängigen T-zellulären antitumoralen Immunantworten führten darüberhinaus zu einer Regression von mAFP-exprimierenden HCCs und zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit verglichen mit Mäusen, welche nur mit unspezifischer DNA behandelt worden waren. Mit der AFP-spezifischen DNA-Immunisierung, kombiniert mit der Applikation von Zytokinen, welche wie IL-12, IL-18 u. GM-CSF insbesondere die von TH1- und Dendritischen Zellen abhängigen Immunantworten beeinflussen, steht somit eine neue effektive Immuntherapie zur Verfügung, von der Patienten mit AFP-produzierenden HCCs profitieren könnten.","abstract_html":"Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist in einigen Ländern der Erde einer der häufigsten malignen Tumoren. Die operative Resektion ist die einzige kurative Therapie des HCC, keine der alternativen Therapieoptionen, wie die perkutane Ethanolinjektion, die Radiofrequenzthermoablation oder die Chemotherapie, konnten bislang die Prognose von Patienten mit nicht-resektablem HCC verbessern. Das Ziel der Studie war deshalb, eine neue immuntherapeutische Strategie gegen das HCC zu untersuchen. Alpha-Fetoprotein (AFP) ist ein in vielen HCCs exprimiertes Tumorantigen. Mittels DNA-Immunisierung wurden in der Maus Immunantworten autoreaktiver zytotoxischer T-Zellen (CTLs) gegen Maus-AFP (mAFP) erzeugt und untersucht. Dafür wurden rekombinante mAFP-exprimierende DNA-Plasmide und Vakziniaviren hergestellt. In einem murinen HCC-Tumormodell, bei dem mAFP-exprimierende Hepa1-6-Zellen subkutan in syngene C57L/J-Mäuse injiziert worden waren, wurden die antitumoralen Effekte der mAFP/Zytokin-Koimmunisierung mit Interleukin-12 (IL-12), Interleukin-18 (IL-18) u. Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierendem Faktor (GM-CSF) untersucht. Dabei wurde die DNA sowohl mittels „Gene Gun“ als auch i.m. appliziert. So konnte die immunologische Ignoranz gegenüber mAFP in naiven syngenen Mäusen durch mAFP-spezifische Zytokin-Koimmunisierung durchbrochen werden, und die in vivo induzierten CD4+ und CD8+ abhängigen T-zellulären antitumoralen Immunantworten führten darüberhinaus zu einer Regression von mAFP-exprimierenden HCCs und zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit verglichen mit Mäusen, welche nur mit unspezifischer DNA behandelt worden waren. Mit der AFP-spezifischen DNA-Immunisierung, kombiniert mit der Applikation von Zytokinen, welche wie IL-12, IL-18 u. 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GM-CSF insbesondere die von TH1- und Dendritischen Zellen abhängigen Immunantworten beeinflussen, steht somit eine neue effektive Immuntherapie zur Verfügung, von der Patienten mit AFP-produzierenden HCCs profitieren könnten.","Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors in some parts of the world. Surgery is the only potentially curative therapy for HCC, and until now, none of the alternative therapeutic options, e.g. percutaneous ethanol injection, radiofrequency thermal ablation or systemic chemotherapy, has significantly improved the poor prognosis of patients with unresectable HCC. Therefore our aim was to investigate an immunological approach as new therapeutic strategy against HCC. Alpha-Fetoprotein (AFP) is a tumor-associated protein that is frequently expressed in HCC. By DNA-based immunization we have evoked and characterized immune resonses of self-reactive cytotoxic T lymphocytes (CTLs) directed against murine AFP (mAFP) in mice. mAFP-DNA expression vectors for genetic immunization, and to study CTL responses, mAFP-expressing recombinant vaccinia viruses, were generated. In a murine HCC tumor model, where mAFP-expressing Hepa1-6 HCC cells were subcutaneously injected in syngeneic C57L/J mice, we studied the antitumoral effects of mAFP/cytokine-coimmunization with interleukin-12 (IL-12), interleukin-18 (IL-18) and granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), respectively, performed by gene gun or intramuscular application of DNA. Not only could be shown that immunologic ignorance against mAFP in naive syngeneic mice can be broken by mAFP-specific cytokine-coimmunizytion, moreover in vivo induced CD4+ and CD8+ dependent T cellular antitumoral immune responses were effective enough to show a regression of mAFP-expressing HCC and thus a significant survival benefit compared to mice unspecifically treated with non-mAFP-DNA. With the AFP-specific DNA-immunization augmented by administration of TH1- and dendritic cell addressing cytokines, such as IL-12, IL-18 and GM-CSF, a new effective immunogical therapeutic strategy for AFP-expressing HCC is available, which could show its therapeutic benefit in human patients bearing AFP-producing HCCs."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["unknown"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Alpha-Fetoprotein-spezifische Immuntherapie des hepatozellulären Karzinoms mittels DNA-Immunisierung","Alpha-Fetoprotein specific immune therapy of hepatocellular carcinoma by DNA immunization"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Blum, Hubert Erich Christoph"],"dc:creator":["Grimm, Christian F"],"dc:description.abstract":["Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist in einigen Ländern der Erde einer der häufigsten malignen Tumoren. 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Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierendem Faktor (GM-CSF) untersucht. Dabei wurde die DNA sowohl mittels „Gene Gun“ als auch i.m. appliziert. So konnte die immunologische Ignoranz gegenüber mAFP in naiven syngenen Mäusen durch mAFP-spezifische Zytokin-Koimmunisierung durchbrochen werden, und die in vivo induzierten CD4+ und CD8+ abhängigen T-zellulären antitumoralen Immunantworten führten darüberhinaus zu einer Regression von mAFP-exprimierenden HCCs und zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit verglichen mit Mäusen, welche nur mit unspezifischer DNA behandelt worden waren. Mit der AFP-spezifischen DNA-Immunisierung, kombiniert mit der Applikation von Zytokinen, welche wie IL-12, IL-18 u. GM-CSF insbesondere die von TH1- und Dendritischen Zellen abhängigen Immunantworten beeinflussen, steht somit eine neue effektive Immuntherapie zur Verfügung, von der Patienten mit AFP-produzierenden HCCs profitieren könnten.","Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors in some parts of the world. Surgery is the only potentially curative therapy for HCC, and until now, none of the alternative therapeutic options, e.g. percutaneous ethanol injection, radiofrequency thermal ablation or systemic chemotherapy, has significantly improved the poor prognosis of patients with unresectable HCC. Therefore our aim was to investigate an immunological approach as new therapeutic strategy against HCC. Alpha-Fetoprotein (AFP) is a tumor-associated protein that is frequently expressed in HCC. By DNA-based immunization we have evoked and characterized immune resonses of self-reactive cytotoxic T lymphocytes (CTLs) directed against murine AFP (mAFP) in mice. mAFP-DNA expression vectors for genetic immunization, and to study CTL responses, mAFP-expressing recombinant vaccinia viruses, were generated. In a murine HCC tumor model, where mAFP-expressing Hepa1-6 HCC cells were subcutaneously injected in syngeneic C57L/J mice, we studied the antitumoral effects of mAFP/cytokine-coimmunization with interleukin-12 (IL-12), interleukin-18 (IL-18) and granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), respectively, performed by gene gun or intramuscular application of DNA. Not only could be shown that immunologic ignorance against mAFP in naive syngeneic mice can be broken by mAFP-specific cytokine-coimmunizytion, moreover in vivo induced CD4+ and CD8+ dependent T cellular antitumoral immune responses were effective enough to show a regression of mAFP-expressing HCC and thus a significant survival benefit compared to mice unspecifically treated with non-mAFP-DNA. With the AFP-specific DNA-immunization augmented by administration of TH1- and dendritic cell addressing cytokines, such as IL-12, IL-18 and GM-CSF, a new effective immunogical therapeutic strategy for AFP-expressing HCC is available, which could show its therapeutic benefit in human patients bearing AFP-producing HCCs."],"dc:format.medium":["unknown"],"dc:subject":["Zytokine","hepatozelluläres Karzinom","immunologische Toleranz","CTL","Tumortherapie","AFP","hepatocellular carcinoma","DNA-immunization","cytokines","immune therapy"],"dc:title":["Alpha-Fetoprotein-spezifische Immuntherapie des hepatozellulären Karzinoms mittels DNA-Immunisierung","Alpha-Fetoprotein specific immune therapy of hepatocellular carcinoma by DNA immunization"],"dc:type":["DoctoralThesis"]},"updated_at":"2026-07-24T02:21:41Z"}