{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:416"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:416","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Klonierung und molekulare Charakterisierung von Deletionsbruchpunkten bei juveniler Nephronophthise Typ 1","abstract":"Die juvenile Nephronophthise (NPH), eine autosomal rezessive, cystische Nierenerkrankung, gilt als häufigste genetische Ursache des terminalen Nierenversagens im Kindesalter. In Vorarbeiten war das Gen NPHP1 für Nephronophthise Typ 1 auf Chromosom 2q13 identifiziert worden, welches sich zwischen zwei ca. 330 kb großen, entgegengesetzt orientierten Sequenzduplikationen befand. Es wurde eine 250 kb überspannende, homozygote Deletion der Region bei ca. 80 der Patienten beschrieben. <br>Diese Dissertation beschreibt die molekulare Charakterisierung von Deletionsbruchpunkten bei NPH. Es wurden zwei verschiedene Deletionen untersucht: Die häufige 250 kb Deletion, und eine nur bei einer Familie (F12) beobachtete Deletion von 140 kb. <br>Im Bereich des centromerischen Bruchpunktes der 250 kb Deletion wurde eine partielle Restriktionskarte auf PAC-Klon 62p20 angefertigt. Nach dieser Karte wurde die potentielle Bruchpunktregion kloniert. Dabei wurde zusätzlich zu den oben beschriebenen Sequenzduplikationen eine Duplikation von 45 kb entdeckt, innerhalb derer sich der Bruchpunkt befindet. Neueste Daten (Saunier et. al. 2000) lokalisieren den telomerischen Bruchpunkt in dem Gegenstück der 45 kb Duplikation, welches sich innerhalb der telomerischen invertierten Duplikation von 330 kb befindet. Die Deletionsursache ist in einem ungleichen Crossing over zu suchen. <br>Der centromerische Bruchpunkt von F12 wurde in Intron 2 des NPHP1-Gens innerhalb eines LINE1-Elementes lokalisiert. Der telomerische Bruchpunkt befand sich in der telomerischen 330 kb Sequenzduplikation. Durch Klonierung und Sequenzierung des Junktionsfragmentes wurden beide Bruchpunkte bis auf zwei Guanin-Nucleotide genau bestimmt. Über diese hinaus bestand keine weitere Sequenzhomologie, so daß ungleiches Crossing Over als Deletionsursache ausscheidet. Als Mechanismus wird eine Beteiligung der Topoisomerase II diskutiert, da um beide Bruchstellen eine hohe Anzahl an Topoisomerase-Consensussequenzen gefunden wurde.","abstract_html":"Die juvenile Nephronophthise (NPH), eine autosomal rezessive, cystische Nierenerkrankung, gilt als häufigste genetische Ursache des terminalen Nierenversagens im Kindesalter. In Vorarbeiten war das Gen NPHP1 für Nephronophthise Typ 1 auf Chromosom 2q13 identifiziert worden, welches sich zwischen zwei ca. 330 kb großen, entgegengesetzt orientierten Sequenzduplikationen befand. Es wurde eine 250 kb überspannende, homozygote Deletion der Region bei ca. 80 der Patienten beschrieben. &lt;br&gt;Diese Dissertation beschreibt die molekulare Charakterisierung von Deletionsbruchpunkten bei NPH. Es wurden zwei verschiedene Deletionen untersucht: Die häufige 250 kb Deletion, und eine nur bei einer Familie (F12) beobachtete Deletion von 140 kb. &lt;br&gt;Im Bereich des centromerischen Bruchpunktes der 250 kb Deletion wurde eine partielle Restriktionskarte auf PAC-Klon 62p20 angefertigt. Nach dieser Karte wurde die potentielle Bruchpunktregion kloniert. Dabei wurde zusätzlich zu den oben beschriebenen Sequenzduplikationen eine Duplikation von 45 kb entdeckt, innerhalb derer sich der Bruchpunkt befindet. 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Als Mechanismus wird eine Beteiligung der Topoisomerase II diskutiert, da um beide Bruchstellen eine hohe Anzahl an Topoisomerase-Consensussequenzen gefunden wurde.","Juvenile nephronophthisis (NPH), an autosomal recessive cystic kidney disorder, is considered to be the most common genetic cause of end stage renal disease in childhood. Preliminary studies had identified the gene NPHP1 of nephronophthisis type 1 on chromosome 2q13, being located between two 330 kb sequence duplications in inverted orientation. In about 80 of all NPH-patients, a 250 kb homozygous deletion had been found in this region. <br> <br>This dissertation describes the molecular characterization of deletion breakpoints in NPH. Two different deletions were characterized: The common 250 kb deletion mentioned above, and a 140 kb deletion found only in one family (F12). <br> <br>Around the centromeric breakpoint of the 250 kb deletion, a partial restriction map was constructed on PAC-clone 62p20. Based on this map, regions potentially containing the breakpoint were cloned. A 45 kb duplicated sequence in addition to the already known 330 kb sequence duplications was found, which contains the centromeric breakpoint. Latest data (Saunier et. al. 2000) show the position of the telomeric breakpoint in the corresponding 45 kb sequence duplication, being located within the telomeric 330 kb inverted duplication. These findings suggest unequal crossing over as deletion mechanism. <br> <br>The centromeric breakpoint in family 12 was located in intron 2 in the NPHP1-gene, within a LINE1-Element. The telomeric breakpoint was found in the telomeric 330 kb sequence duplication. By cloning and sequencing of a junction fragment, both breakpoints could be located next to two guanine-nucleotides. There was no sequence homology found apart from these two guanine nucleotides, thus excluding unequal crossing over as deletion mechanism. 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