{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:402"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:402","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Mechanismen der Ciclosporin A - induzierten Nephrotoxizität : eine Untersuchung an proximalen Tubuluszellen","abstract":"Ciclosporin A (CyA) ist ein bedeutsames Immunsuppressivum. Sein klinischer Einsatz ist jedoch durch gravierende unerwünschte Wirkungen wie Nephrotoxizität und arterielle Hypertonie limitiert. Hierbei kommt es zu Störungen renal-tubulärer Transportprozesse, die häufig Calcium-gekoppelt reguliert werden. <br>Eine CyA-assoziierte Aktivierung der zellulären Calcium-gekoppelten Signaltransduktion könnte epitheliale Transportprozesse beeinflussen. Es ist bekannt, dass CyA einen Anstieg der freien intrazellulären Calcium-Konzentration ([Ca2+]i) in Mesangialzellen und glatten Muskelzellen bewirkt. Diese Arbeit untersuchte die Effekte von CyA auf die [Ca2+]i in proximalen Tubuluszellen. <br>Untersuchungen mittels Fura-2-Mikrospektrofluorometrie zeigten, dass CyA zu einem genuinen, dosisabhängigen [Ca2+]i-Anstieg in LLC-PK1-Zellen führt. Diesem [Ca2+]i-Anstieg liegen mindestens drei Ursachen zugrunde: <br>(1) Es kommt zu einem Calcium-Einstrom über Nicardipin-hemmbare Calcium-Kanäle vom L-Typ. Flufenamat hat keinen Effekt auf den CyA-induzierten Calcium-Einstrom, so dass es sich vermutlich nicht um einen kapazitativen Calcium-Einstrom handelt. <br>(2) CyA aktiviert eine Calcium-Freisetzung aus intrazellulären Inositoltrisphosphat-sensitiven Speichern. <br>(3) CyA potenziert den [Ca2+]i-Anstieg, der durch Agonisten wie Adenosintriphosphat und Angiotensin II induziert wird. <br>Diese Ergebnisse zeigen eine CyA-induzierte Stimulation der zellulären Calcium-Signaltransduktion, deren Folge eine Aktivierung epithelialer Transportprozesse ist. Eine Stimulation des Natrium-Protonen-Austauschers geht mit einer vermehrten Natrium-Reabsorption einher und begünstigt die Entstehung einer arteriellen Hypertonie.","abstract_html":"Ciclosporin A (CyA) ist ein bedeutsames Immunsuppressivum. Sein klinischer Einsatz ist jedoch durch gravierende unerwünschte Wirkungen wie Nephrotoxizität und arterielle Hypertonie limitiert. 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These transepithelial transport processes are often calcium-regulated. A CyA-induced stimulation of calcium-coupled signal transduction may influence epithelial electrolyte transport. It could be shown that CyA raises the free intracellular calcium concentration ([Ca2+]i) in mesangial cells and vascular smooth muscle cells. Here we examined the effects of CyA on the [Ca2+]i in proximal tubular cells. <br>Using fura-2-microspectrofluorometry we showed a CyA-induced genuine dose-dependent raise in the [Ca2+]i of LLC-PK1 cells. At least three different mechanisms are responsible: <br>(1) A calcium-influx via nicardipine-sensitive L-type calcium channels. 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