{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2482"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2482","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Der Einfluß von Atorvastatin auf die Serumlipide und den Aktivierungsstatus von Thrombozyten, Monozyten und Granulozyten bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie; Typ IIa nach Frederickson","abstract":"Erhöhte Serumcholesterinspiegel sind mit inflammatorischen und prothrombotischen Prozessen assoziiert, die letztlich zur Atherogenese führen. Unter einer Statintherapie konnte im Rahmen großer Interventionsstudien eine signifikante Verminderung sowohl der Morbidität, als auch der Mortalität an kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen werden. Diese Wirkungen ergaben sich unabhängig von der lipidsenkenden Wirkung der Statine.
Betrachtet man diese Ergebnisse, läßt sich die Existenz zusätzlicher, sog. pleiotroper Effekte vermuten. Ziel dieser Studie war es, die Existenz der zahlreich beschriebenen pleiotropen Mechanismen der HMG-CoA-Reduktasehemmer im Rahmen eines randomisierten, placebo-konrollierten und doppelblinden klinischen Versuches zu überprüfen.
Wir untersuchten 45 Patienten mit einer Hypercholesterinämie Typ IIa nach Frederickson, sowie 30 altersentsprechende gesunde Probanden. Die Patienten erhielten für eine Dauer von 12 Wochen Atorvastatin 40 mg (Sortis®, Pfizer) bzw. Placebo. Um die Existenz pleiotroper Mechanismen nachzuweisen, untersuchten wir mit Hilfe durchflußzytometrischer Analysen am FACSCalibur® Veränderungen der Expression von Adhäsionsmolekülen auf der Zelloberfläche von Thrombozyten, Monozyten und Granulozyten, sowie Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten. Zudem nutzten wir die Aggregometrie sowie einen CD40L ELISA um Veränderungen des Expressionsmusters zu evaluieren.
Des Weiteren wurden die Blutproben hinsichtlich lipidologischer, hämatologischer und hämostaseologischer Modifikationen analysiert; zudem wurden im Rahmen eines umfangreichen Sicherheitslabors u. a. Veränderungen im Enzymprofil untersucht.
Wir konnten keine Korrelation zwischen der Statintherapie und der veränderten Expression zellulärer Oberflächenmarker nachweisen. Die Patienten unter Atorvastatintherapie zeigten zwar signifikant niedrigere Serumlipidspiegel; Hinweise auf modifizierte Gerinnungs-, Entzündungs- und Zelladhäsionsmechanismen, welche die lipidunabhängigen Wirkungen der Statine bezüglich einer reduzierten Progression der Atherogenese erklären könnten, fanden sich jedoch nicht.
Der klinische Nutzen der Statine bezüglich der deutlichen Verminderung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität ist gut etabliert. Die zentrale Rolle der Thrombozyten und Leukozyten in der Atherogenese läßt vermuten, daß ein Teil der pleiotropen Wirkungen der Statine auf Veränderungen dieser Zellsysteme basiert. Derartige Modifikationen konnten zumindest hinsichtlich der Expression löslicher und zellulärer Oberflächenmarker der Thrombozyten und Leukozyten in dieser Arbeit nicht beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Studie sollten daher Anlaß zur genaueren Differenzierung zwischen den direkten Wirkungen der Statine auf die Struktur und Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques und der lediglich über eine negative Cholesterinbilanz im Serum vermittelten Wirkung geben.","abstract_html":"Erhöhte Serumcholesterinspiegel sind mit inflammatorischen und prothrombotischen Prozessen assoziiert, die letztlich zur Atherogenese führen. Unter einer Statintherapie konnte im Rahmen großer Interventionsstudien eine signifikante Verminderung sowohl der Morbidität, als auch der Mortalität an kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen werden. Diese Wirkungen ergaben sich unabhängig von der lipidsenkenden Wirkung der Statine. <br>Betrachtet man diese Ergebnisse, läßt sich die Existenz zusätzlicher, sog. pleiotroper Effekte vermuten. Ziel dieser Studie war es, die Existenz der zahlreich beschriebenen pleiotropen Mechanismen der HMG-CoA-Reduktasehemmer im Rahmen eines randomisierten, placebo-konrollierten und doppelblinden klinischen Versuches zu überprüfen. <br>Wir untersuchten 45 Patienten mit einer Hypercholesterinämie Typ IIa nach Frederickson, sowie 30 altersentsprechende gesunde Probanden. Die Patienten erhielten für eine Dauer von 12 Wochen Atorvastatin 40 mg (Sortis®, Pfizer) bzw. Placebo. Um die Existenz pleiotroper Mechanismen nachzuweisen, untersuchten wir mit Hilfe durchflußzytometrischer Analysen am FACSCalibur® Veränderungen der Expression von Adhäsionsmolekülen auf der Zelloberfläche von Thrombozyten, Monozyten und Granulozyten, sowie Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten. Zudem nutzten wir die Aggregometrie sowie einen CD40L ELISA um Veränderungen des Expressionsmusters zu evaluieren. <br>Des Weiteren wurden die Blutproben hinsichtlich lipidologischer, hämatologischer und hämostaseologischer Modifikationen analysiert; zudem wurden im Rahmen eines umfangreichen Sicherheitslabors u. a. Veränderungen im Enzymprofil untersucht. <br>Wir konnten keine Korrelation zwischen der Statintherapie und der veränderten Expression zellulärer Oberflächenmarker nachweisen. Die Patienten unter Atorvastatintherapie zeigten zwar signifikant niedrigere Serumlipidspiegel; Hinweise auf modifizierte Gerinnungs-, Entzündungs- und Zelladhäsionsmechanismen, welche die lipidunabhängigen Wirkungen der Statine bezüglich einer reduzierten Progression der Atherogenese erklären könnten, fanden sich jedoch nicht. <br>Der klinische Nutzen der Statine bezüglich der deutlichen Verminderung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität ist gut etabliert. Die zentrale Rolle der Thrombozyten und Leukozyten in der Atherogenese läßt vermuten, daß ein Teil der pleiotropen Wirkungen der Statine auf Veränderungen dieser Zellsysteme basiert. Derartige Modifikationen konnten zumindest hinsichtlich der Expression löslicher und zellulärer Oberflächenmarker der Thrombozyten und Leukozyten in dieser Arbeit nicht beobachtet werden. 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Betrachtet man diese Ergebnisse, läßt sich die Existenz zusätzlicher, sog. pleiotroper Effekte vermuten. Ziel dieser Studie war es, die Existenz der zahlreich beschriebenen pleiotropen Mechanismen der HMG-CoA-Reduktasehemmer im Rahmen eines randomisierten, placebo-konrollierten und doppelblinden klinischen Versuches zu überprüfen.
Wir untersuchten 45 Patienten mit einer Hypercholesterinämie Typ IIa nach Frederickson, sowie 30 altersentsprechende gesunde Probanden. Die Patienten erhielten für eine Dauer von 12 Wochen Atorvastatin 40 mg (Sortis®, Pfizer) bzw. Placebo. Um die Existenz pleiotroper Mechanismen nachzuweisen, untersuchten wir mit Hilfe durchflußzytometrischer Analysen am FACSCalibur® Veränderungen der Expression von Adhäsionsmolekülen auf der Zelloberfläche von Thrombozyten, Monozyten und Granulozyten, sowie Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten. Zudem nutzten wir die Aggregometrie sowie einen CD40L ELISA um Veränderungen des Expressionsmusters zu evaluieren.
Des Weiteren wurden die Blutproben hinsichtlich lipidologischer, hämatologischer und hämostaseologischer Modifikationen analysiert; zudem wurden im Rahmen eines umfangreichen Sicherheitslabors u. a. Veränderungen im Enzymprofil untersucht.
Wir konnten keine Korrelation zwischen der Statintherapie und der veränderten Expression zellulärer Oberflächenmarker nachweisen. Die Patienten unter Atorvastatintherapie zeigten zwar signifikant niedrigere Serumlipidspiegel; Hinweise auf modifizierte Gerinnungs-, Entzündungs- und Zelladhäsionsmechanismen, welche die lipidunabhängigen Wirkungen der Statine bezüglich einer reduzierten Progression der Atherogenese erklären könnten, fanden sich jedoch nicht.
Der klinische Nutzen der Statine bezüglich der deutlichen Verminderung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität ist gut etabliert. Die zentrale Rolle der Thrombozyten und Leukozyten in der Atherogenese läßt vermuten, daß ein Teil der pleiotropen Wirkungen der Statine auf Veränderungen dieser Zellsysteme basiert. Derartige Modifikationen konnten zumindest hinsichtlich der Expression löslicher und zellulärer Oberflächenmarker der Thrombozyten und Leukozyten in dieser Arbeit nicht beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Studie sollten daher Anlaß zur genaueren Differenzierung zwischen den direkten Wirkungen der Statine auf die Struktur und Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques und der lediglich über eine negative Cholesterinbilanz im Serum vermittelten Wirkung geben.","Background
Hypercholesterolemia is associated with inflammation and the prothrombotic state. Results of large intervention trials demonstrated a relevant reduction of morbidity and mortality on cardiovascular diseases during statin therapy both in primary and secondary prevention. These effects were independent from their ability to reduce lipid levels. Regarding these results additional effects beyond the lipid lowering seem to be responsible for the benefits of statins in treating cardiovascular diseases. The aim of this study was to prove the existence of the widely described pleiotropic mechanisms of HMG-CoA-reductase inhibitors in a clinical trial.
Methods and Results
We studied 55 hypercholesterolemic patients and 30 age-matched healthy subjects in a randomized, placebo-controlled and double-blinded clinical trial during 12 weeks of therapy with atorvastatin 40 mg (Sortis®). To investigate pleiotropic effects we examined thrombocytes, monocytes and granulocytes as well as thrombocyte-leucocyte-aggregates in flow cytometry. Furthermore we analysed modifications on the surface of thrombocytes by using aggregometry and an CD40L ELISA. Beside this the blood samples were analysed by the routine laboratory in order to control the lipid parameters, haematological differences, modifications in haemostasis etc.
We could not find any correlation between statin therapy and changes of the expression of different cellular markers. Patients receiving atorvastatin had significant lower lipid levels but no changes in laboratory markers of coagulation, inflammation and soluble cell adhesion that could explain lipid-independent actions which reduce the progression of atherosclerosis and may lead to plaque regression and reduction in stenosis.
Conclusions
This study suggests that there should be justified concern whether pleiotropic effects really exist. By using the methods which are mentioned above, we could not identify these phenomena. The clinical benefit of statin therapy is well established, but it is still a matter of controversy as to whether the decrease in morbidity and mortality is only a result of the lipid-lowering properties of the drugs or whether hypothesized non-lipid-lowering effects of statins may also be responsible for the clinical benefit.
Further work is required to differentiate the cholesterol-dependent and – independent effects on the reduction of cardiovascular morbidity and mortality."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Der Einfluß von Atorvastatin auf die Serumlipide und den Aktivierungsstatus von Thrombozyten, Monozyten und Granulozyten bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie; Typ IIa nach Frederickson","The influence of atorvastatin on serum lipids and the activation status of thrombocytes, monocytes and granulocytes in patients with hyperlipoproteinemia, Typ IIa Frederickson"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Peter, Karlheinz"],"dc:creator":["Ramshorn, Alexandra"],"dc:description.abstract":["Erhöhte Serumcholesterinspiegel sind mit inflammatorischen und prothrombotischen Prozessen assoziiert, die letztlich zur Atherogenese führen. Unter einer Statintherapie konnte im Rahmen großer Interventionsstudien eine signifikante Verminderung sowohl der Morbidität, als auch der Mortalität an kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen werden. Diese Wirkungen ergaben sich unabhängig von der lipidsenkenden Wirkung der Statine.
Betrachtet man diese Ergebnisse, läßt sich die Existenz zusätzlicher, sog. pleiotroper Effekte vermuten. Ziel dieser Studie war es, die Existenz der zahlreich beschriebenen pleiotropen Mechanismen der HMG-CoA-Reduktasehemmer im Rahmen eines randomisierten, placebo-konrollierten und doppelblinden klinischen Versuches zu überprüfen.
Wir untersuchten 45 Patienten mit einer Hypercholesterinämie Typ IIa nach Frederickson, sowie 30 altersentsprechende gesunde Probanden. Die Patienten erhielten für eine Dauer von 12 Wochen Atorvastatin 40 mg (Sortis®, Pfizer) bzw. Placebo. Um die Existenz pleiotroper Mechanismen nachzuweisen, untersuchten wir mit Hilfe durchflußzytometrischer Analysen am FACSCalibur® Veränderungen der Expression von Adhäsionsmolekülen auf der Zelloberfläche von Thrombozyten, Monozyten und Granulozyten, sowie Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten. Zudem nutzten wir die Aggregometrie sowie einen CD40L ELISA um Veränderungen des Expressionsmusters zu evaluieren.
Des Weiteren wurden die Blutproben hinsichtlich lipidologischer, hämatologischer und hämostaseologischer Modifikationen analysiert; zudem wurden im Rahmen eines umfangreichen Sicherheitslabors u. a. Veränderungen im Enzymprofil untersucht.
Wir konnten keine Korrelation zwischen der Statintherapie und der veränderten Expression zellulärer Oberflächenmarker nachweisen. Die Patienten unter Atorvastatintherapie zeigten zwar signifikant niedrigere Serumlipidspiegel; Hinweise auf modifizierte Gerinnungs-, Entzündungs- und Zelladhäsionsmechanismen, welche die lipidunabhängigen Wirkungen der Statine bezüglich einer reduzierten Progression der Atherogenese erklären könnten, fanden sich jedoch nicht.
Der klinische Nutzen der Statine bezüglich der deutlichen Verminderung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität ist gut etabliert. Die zentrale Rolle der Thrombozyten und Leukozyten in der Atherogenese läßt vermuten, daß ein Teil der pleiotropen Wirkungen der Statine auf Veränderungen dieser Zellsysteme basiert. Derartige Modifikationen konnten zumindest hinsichtlich der Expression löslicher und zellulärer Oberflächenmarker der Thrombozyten und Leukozyten in dieser Arbeit nicht beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Studie sollten daher Anlaß zur genaueren Differenzierung zwischen den direkten Wirkungen der Statine auf die Struktur und Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques und der lediglich über eine negative Cholesterinbilanz im Serum vermittelten Wirkung geben.","Background
Hypercholesterolemia is associated with inflammation and the prothrombotic state. Results of large intervention trials demonstrated a relevant reduction of morbidity and mortality on cardiovascular diseases during statin therapy both in primary and secondary prevention. These effects were independent from their ability to reduce lipid levels. Regarding these results additional effects beyond the lipid lowering seem to be responsible for the benefits of statins in treating cardiovascular diseases. The aim of this study was to prove the existence of the widely described pleiotropic mechanisms of HMG-CoA-reductase inhibitors in a clinical trial.
Methods and Results
We studied 55 hypercholesterolemic patients and 30 age-matched healthy subjects in a randomized, placebo-controlled and double-blinded clinical trial during 12 weeks of therapy with atorvastatin 40 mg (Sortis®). To investigate pleiotropic effects we examined thrombocytes, monocytes and granulocytes as well as thrombocyte-leucocyte-aggregates in flow cytometry. Furthermore we analysed modifications on the surface of thrombocytes by using aggregometry and an CD40L ELISA. Beside this the blood samples were analysed by the routine laboratory in order to control the lipid parameters, haematological differences, modifications in haemostasis etc.
We could not find any correlation between statin therapy and changes of the expression of different cellular markers. Patients receiving atorvastatin had significant lower lipid levels but no changes in laboratory markers of coagulation, inflammation and soluble cell adhesion that could explain lipid-independent actions which reduce the progression of atherosclerosis and may lead to plaque regression and reduction in stenosis.
Conclusions
This study suggests that there should be justified concern whether pleiotropic effects really exist. By using the methods which are mentioned above, we could not identify these phenomena. The clinical benefit of statin therapy is well established, but it is still a matter of controversy as to whether the decrease in morbidity and mortality is only a result of the lipid-lowering properties of the drugs or whether hypothesized non-lipid-lowering effects of statins may also be responsible for the clinical benefit.
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