{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2479"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2479","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"DNALI1- und, oder DNAH5-Mislokalisation in respiratorischen Epithelzellen von PCD-Patienten","abstract":"Die Primäre Ziliäre Dyskinesie ist eine genetisch und klinisch heterogene Erkrankung, die in der Regel autosomal rezessiv vererbt wird. Bei Betroffenen führt eine Dysmotilität der Zilien zu einer verminderten mukoziliären Reinigung der Atemwege. Dies wiederum bedingt das Auftreten chronischer Entzündungen der oberen- und unteren Atemwege. Aufgrund einer reduzierten Beweglichkeit der Spermien und der Zilien des Eileiterepithels kommt es bei Betroffenen häufig zu einer reduzierten Fertilität. Die Hälfte der PCD-Betroffenen zeigt das Bild eines Situs inversus totalis. <br>Mittels Elektronenmikroskopie können häufig ultrastrukturelle Defekte der inneren und/oder äußeren Dyneinarme, welche die Zilienbewegung vermitteln, nachgewiesen werden. Die Gene DNAI1 und DNAH5 kodieren für Dyneinproteine des äußeren Dyneinarmes. Rezessive Mutationen dieser Gene verursachen PCD. Mutationen in Genen, die für Proteine des inneren Dyneinarms kodieren, sind bisher nicht bekannt. <br>In dieser Arbeit wurde mittels hochauflösender Immunfluoreszenzmikroskopie gezeigt, dass die leichte Kette des inneren Dyneinarms DNALI1, in ziliären Axonemen von humanen respiratorischen Epithelzellen spezifisch lokalisiert ist. Es konnte gezeigt werden, daß DNALI1 in den respiratorischen Epithelzellen der gesunden Probanden in der gesamten Länge der Zilie lokalisiert ist. Bei PCD-Patienten mit isolierten inneren Dyneinarmdefekten kommt es zum Verlust von DNALI1 entweder in der gesamten Länge des Axonems oder im distalen Teil der Zilie. In beiden Fällen war DNALI1 im Zytoplasma misslokalisiert. Aus diesen Ergebnissen konnte geschlossen werden, dass DNALI1 ein aussichtsreiches Kandidatengen für PCD ist. Die Mutationsanalyse für DNALI1 war allerdings bei 40 PCD Patienten mit innerem Dyneinarmdefekt negativ. <br>Die Untersuchung einer großen PCD-Kohorte mit Hilfe der Immunofloureszenz (anti-DNALI1 und anti-DNAH5) ergab acht verschiedene abnormale Färbemuster. Dies weist darauf hin, dass es eine hohe Komplexität innerhalb der Dyneinarmdefekte gibt. Das abnormale Färbemuster für DNALI1 und/oder DNAH5 in 94,4% der erkrankten PCD-Patienten zeigt, dass diese kombinierten Immunofluoreszenzanalysen eine mögliche alternative Methode für die PCD-Diagnostik darstellen.","abstract_html":"Die Primäre Ziliäre Dyskinesie ist eine genetisch und klinisch heterogene Erkrankung, die in der Regel autosomal rezessiv vererbt wird. Bei Betroffenen führt eine Dysmotilität der Zilien zu einer verminderten mukoziliären Reinigung der Atemwege. Dies wiederum bedingt das Auftreten chronischer Entzündungen der oberen- und unteren Atemwege. Aufgrund einer reduzierten Beweglichkeit der Spermien und der Zilien des Eileiterepithels kommt es bei Betroffenen häufig zu einer reduzierten Fertilität. Die Hälfte der PCD-Betroffenen zeigt das Bild eines Situs inversus totalis. &lt;br&gt;Mittels Elektronenmikroskopie können häufig ultrastrukturelle Defekte der inneren und/oder äußeren Dyneinarme, welche die Zilienbewegung vermitteln, nachgewiesen werden. Die Gene DNAI1 und DNAH5 kodieren für Dyneinproteine des äußeren Dyneinarmes. Rezessive Mutationen dieser Gene verursachen PCD. Mutationen in Genen, die für Proteine des inneren Dyneinarms kodieren, sind bisher nicht bekannt. &lt;br&gt;In dieser Arbeit wurde mittels hochauflösender Immunfluoreszenzmikroskopie gezeigt, dass die leichte Kette des inneren Dyneinarms DNALI1, in ziliären Axonemen von humanen respiratorischen Epithelzellen spezifisch lokalisiert ist. Es konnte gezeigt werden, daß DNALI1 in den respiratorischen Epithelzellen der gesunden Probanden in der gesamten Länge der Zilie lokalisiert ist. Bei PCD-Patienten mit isolierten inneren Dyneinarmdefekten kommt es zum Verlust von DNALI1 entweder in der gesamten Länge des Axonems oder im distalen Teil der Zilie. In beiden Fällen war DNALI1 im Zytoplasma misslokalisiert. Aus diesen Ergebnissen konnte geschlossen werden, dass DNALI1 ein aussichtsreiches Kandidatengen für PCD ist. 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In half of the patients have situs inversus totalis. <br>With electron microscopy can be detected ultrastructural defects involve the absence of the outer and/or inner dynein arms. The most frequent genetic defects comprise recessive mutations of DNAH5 and DNAI1, which encode outer dynein arm. Genetic defects responsible for inner dynein arm abnormalities are unknown. <br>Here we show by high-resolution confocal immunofluorescence microscopy that the inner dynein arm light chain DNALI1, specifically sub-localizes to the ciliary axonemes of human respiratory epithelial cells. In resiratory epithelial cells of healthy controls was localisated in the whole length of cilia. In PCD patients with inner dynein arm defects, DNALI1 was absent either from the entire length or from the distal part of the ciliary axonemes, and instead mis-localized to the cytoplasm. Based on these findings, we considered DNALI1 a candidate for PCD. Mutational analysis for DNALI1 was negative by 40 PCD Patients with inner dnein arm defects. <br>With the use of antibodies directed against DNALI1 and DNAH5 we defined eight distinct subtypes of dynein arm defects indicating a high degree of complexity.. <br>DNALI1 and/or DNAH5 mis-localization was observed in 94.4% (51/54) of studied PCD patients indicating a high potential for diagnostics in PCD. <br>Immunofluorescence staining with anti-DNAH5 and anti-DNALI1 antibody might be novel diagnostic tool in the future, because it is non-invasive and high specific method."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["DNALI1- und, oder DNAH5-Mislokalisation in respiratorischen Epithelzellen von PCD-Patienten","Mis-lokalisatoin of DNALI1 and, or DNAH5 in respiratory epithelial cells"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Omran, Heymut"],"dc:creator":["Horváth, Judit"],"dc:description.abstract":["Die Primäre Ziliäre Dyskinesie ist eine genetisch und klinisch heterogene Erkrankung, die in der Regel autosomal rezessiv vererbt wird. 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