{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2470"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2470","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Mutationen in DNAH5 verursachen Primäre Ziliäre Dyskinesie","abstract":"Die meist autosomal-rezessiv vererbte Primäre Ziliäre Dyskinesie (PCD) ist durch rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege aufgrund einer eingeschränkten mukoziliären Reinigung charakterisiert. Einige Patienten leiden unter reduzierter Fertilität durch Dysmotilität der Spermien oder der Zilien des Eileiterepithels. Die Hälfe der Betroffenen weist einen Situs inversus auf, der über eine Randomisation der Links-Rechts Körperasymmetrie resultiert (Kartagener Syndrom). Elektronenmikroskopisch lassen sich ultrastrukturelle Defekte in den Zilien der meisten Patienten entdecken. Darunter scheinen v.a. Defekte der Dyneinarme vorherrschend. Die Arbeitsgruppe Omran et al. lokalisierte das Gen DNAH5 auf Chromosom 5p, das für eine schwere axonemale Dyneinkette kodiert. Aufgrund funktioneller Daten in einem Chlamydomonas-Modell (Algenmodell) und der Lokalisation innerhalb des kritischen Intervalles eines Genortes für die PCD betrachteten wir DNAH5 als Kandidatengen für die PCD. Die vorliegende Arbeit diente zur Aufklärung der Exon-Intronstruktur von DNAH5, der Untersuchung von PCD-Familien auf Kopplung an den DNAH5-Locus und einer nachfolgenden Mutationsanalyse. Durch Sequenzierung genomischer, einklonierter Fragmente konnten insgesamt 79 Exone identifiziert werden. Ergänzend wurde ein alternatives erstes Exon durch Sequenzierung eines EST-Clones nachgewiesen. Bei vier PCD-Familien war die Haplotypenanalyse mit Kopplung vereinbar. Bei Betroffenen dieser Familien konnten insgesamt fünf DNAH5-Mutationen nachgewiesen werden. Somit konnte erstmalig gezeigt werden, daß autosomal-rezessive DNAH5-Mutationen das Erkrankungsbild Primäre Ziliäre Dyskinesie verursachen können. Die Entdeckung eines alternativen ersten Exons läßt Rückschlüsse auf eine komplexe Regulation von DNAH5 zu. Weitere Genomanalysen müssen zukünftigt zeigen, wie häufig DNAH5-Mutationen die PCD verursachen und welche Verteilung diese innerhalb des Genes einnehmen.","abstract_html":"Die meist autosomal-rezessiv vererbte Primäre Ziliäre Dyskinesie (PCD) ist durch rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege aufgrund einer eingeschränkten mukoziliären Reinigung charakterisiert. Einige Patienten leiden unter reduzierter Fertilität durch Dysmotilität der Spermien oder der Zilien des Eileiterepithels. 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Durch Sequenzierung genomischer, einklonierter Fragmente konnten insgesamt 79 Exone identifiziert werden. Ergänzend wurde ein alternatives erstes Exon durch Sequenzierung eines EST-Clones nachgewiesen. Bei vier PCD-Familien war die Haplotypenanalyse mit Kopplung vereinbar. Bei Betroffenen dieser Familien konnten insgesamt fünf DNAH5-Mutationen nachgewiesen werden. Somit konnte erstmalig gezeigt werden, daß autosomal-rezessive DNAH5-Mutationen das Erkrankungsbild Primäre Ziliäre Dyskinesie verursachen können. Die Entdeckung eines alternativen ersten Exons läßt Rückschlüsse auf eine komplexe Regulation von DNAH5 zu. Weitere Genomanalysen müssen zukünftigt zeigen, wie häufig DNAH5-Mutationen die PCD verursachen und welche Verteilung diese innerhalb des Genes einnehmen.","In primary ciliary dyskinesia (PCD) recurrent infections of the respiratory tract are caused by a reduced mucociliary clearance. Some patients suffer from reduced fertility, which is explained by dysmotility of spermatozoa or cilia of the Fallopian tubes. Half of the patients show a situs inversus due to randomization of the left/right body axis. PCD with situs inversus is also referred to as Kartagener syndrome. By electron microscopy, in most of the PCD-patients ultrastructural defects consist of total or partial absence of dynein arms. Omran et al. identified the gene DNAH5 on chromosome 5p, encoding a Chlamydomonas-related axonemal heavy dynein chain. On the basis of the Chlamydomonas model and location of DNAH5 within the critical interval of the PCD locus, this gene represents an excellent candidate for PCD. <br>By PCR amplification and sequencing of overlapping cDNA fragments we identified the genomic region of DNAH5. It comprises 79 exons. We found evidence of an alternative first exon by sequencing expressed-sequence tag (EST) clones. Using haplotype analyses, we identified 4 families showing allele segregation compatible with linkage to DNAH5 and homozygosity by descent. By sequencing all exons of the affected individuals we identified five DNAH5 mutations. These were the first autosomal-rezessiv DNAH5 mutations causing PCD. Discovering an alternativ first exon presumes complex regulation of DNAH5. 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Bei Betroffenen dieser Familien konnten insgesamt fünf DNAH5-Mutationen nachgewiesen werden. Somit konnte erstmalig gezeigt werden, daß autosomal-rezessive DNAH5-Mutationen das Erkrankungsbild Primäre Ziliäre Dyskinesie verursachen können. Die Entdeckung eines alternativen ersten Exons läßt Rückschlüsse auf eine komplexe Regulation von DNAH5 zu. Weitere Genomanalysen müssen zukünftigt zeigen, wie häufig DNAH5-Mutationen die PCD verursachen und welche Verteilung diese innerhalb des Genes einnehmen.","In primary ciliary dyskinesia (PCD) recurrent infections of the respiratory tract are caused by a reduced mucociliary clearance. Some patients suffer from reduced fertility, which is explained by dysmotility of spermatozoa or cilia of the Fallopian tubes. Half of the patients show a situs inversus due to randomization of the left/right body axis. PCD with situs inversus is also referred to as Kartagener syndrome. 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