{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2329"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2329","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Identifikation des Transportproteins PACS-1 als Nephrocystin-interagierendes Protein","abstract":"Gegenstand der vorliegenden Arbeit waren Untersuchungen zur molekularen Pathogenese der Nephronophthise, der häufigsten angeborenen zystischen Nierenerkrankung bei Kindern. Die Nephronophthise ist eine autosomal-rezessive Erkrankung und für etwa 10% der Kinder mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz verantwortlich. In der vorliegenden Arbeit konnten wir das Transportprotein PACS-1 als Nephrocystin-interagierendes neues Protein identifizieren. Nephrocystin wird kodiert durch das NPHP1-Gen, welches bei Familiärer Juveniler Nephronophthise (FJN, NPH1) mutiert ist. Nephrocystin ist ein Multiadapterprotein und besitzt mehrere Proteininteraktionsdomänen inklusive einer SH3-Domäne, einer Coiled Coil-Domäne und zweier Cluster an sauren Aminosäuren (Acidic Cluster). <br>Wir konnten zeigen, dass die Interaktion von PACS-1 mit Nephrocystin die sog. Furin-Bindungsregion von PACS-1 und das erste Acidic Cluster von Nephrocystin benötigt und sowohl in transfizierten Zellen als auch in der Niere mit nativen Proteinen nachweisbar ist. Interessanterweise wird die Interaktion reguliert durch Phosphorylierung von Nephrocystin im Acidic Cluster. Phosphorylierung durch Casein Kinase 2 vermittelt und Dephosphorylierung hemmt die Interaktion mit PACS-1. Unsere Befunde legen nahe, dass PACS-1 an der Rekrutierung des Nephrocystin-Proteinkomplexes in das Trans-Golgi-Network, die Sortierstation der Zelle, beteiligt ist. Offensichtlich ist Rekrutierung des Komplexes in das TGN unabdingbar für die spätere Translokation an den Wirkort.","abstract_html":"Gegenstand der vorliegenden Arbeit waren Untersuchungen zur molekularen Pathogenese der Nephronophthise, der häufigsten angeborenen zystischen Nierenerkrankung bei Kindern. Die Nephronophthise ist eine autosomal-rezessive Erkrankung und für etwa 10% der Kinder mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz verantwortlich. In der vorliegenden Arbeit konnten wir das Transportprotein PACS-1 als Nephrocystin-interagierendes neues Protein identifizieren. Nephrocystin wird kodiert durch das NPHP1-Gen, welches bei Familiärer Juveniler Nephronophthise (FJN, NPH1) mutiert ist. Nephrocystin ist ein Multiadapterprotein und besitzt mehrere Proteininteraktionsdomänen inklusive einer SH3-Domäne, einer Coiled Coil-Domäne und zweier Cluster an sauren Aminosäuren (Acidic Cluster). &lt;br&gt;Wir konnten zeigen, dass die Interaktion von PACS-1 mit Nephrocystin die sog. 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Later, severe anemia, growth retardation, and development of end-stage renal failure at a median age of 13 years characterize the disease. The histological changes consist of tubular basement membrane disruption, interstitial cell infiltration, tubular atrophy, and cyst formation at the cortico-medullary junction. The glomerula are not directly affected; however, a periglomerular fibrosis is evident at early stages of the disease. <br>The gene that is mutated in NPH encodes for nephrocystin, a protein with 732 aa residues and a predicted molecular mass of 83 kDa. It contains an N-terminal coiled-coil structure and an Src homology 3 (SH3) domain that is flanked by two highly charged domains. <br>Here we could show that nephrocystin interacts with the phosphofurin acidic cluster sorting protein (PACS)-1. Casein kinase 2 (CK2)-mediated phosphorylation of three critical serine residues within a cluster of acidic amino acids in nephrocystin mediates PACS-1 binding, and is essential for colocalization of nephrocystin with PACS-1 in the trans-golgi network. Inhibition of CK2 activity abrogates this interaction and results in the loss of correct nephrocystin targeting."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Identifikation des Transportproteins PACS-1 als Nephrocystin-interagierendes Protein","The transport protein PACS-1 is a novel nephrocystin interacting protein"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Benzing, Thomas"],"dc:creator":["Höpker, Katja"],"dc:description.abstract":["Gegenstand der vorliegenden Arbeit waren Untersuchungen zur molekularen Pathogenese der Nephronophthise, der häufigsten angeborenen zystischen Nierenerkrankung bei Kindern. 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