{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2306"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2306","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Polymer fabrication and microfluidic unit operations for medical diagnostics on a rotating disk","abstract":"Die vorliegende Arbeit ist motiviert durch den in der medizinischen Diagnostik
anhaltenden Trend hin zu dezentralen, patientennahen Untersuchungen (Point of
Care) und dem Potential der Mikrofluidik, diesen Trend zu unterstützen. Ziel der
Arbeit ist die Entwicklung einer zentrifugalen mikrofluidischen Plattform für diese Art der Diagnostik.
Im Vergleich zum Stand der Technik werden sowohl neue Verfahren zur effizienten Herstellung von mikrofluidischen Strukturen in Kunststoffen als auch neuartige fluidische Prinzipien und Strukturen für die zentrifugale Mikrofluidik vorgestellt. Diese Strukturen sind zu einem mikrofluidischen Baukasten zusammengefasst, der alle wesentlichen Elemente zur Realisierung integrierter Prozessketten für automatisierte diagnostische Tests enthält.
Eine wichtige Voraussetzung zur effizienten Entwicklung mikrofluidischer Strukturen ist eine Technologie zur präzisen und schnellen Herstellung von mikrostrukturierten Kunststoffchips. Das dazu etablierte Prototypingverfahren umfasst SU-8 Lithografie, Kunststoffabformung mittels \"Soft Embossing\", Oberflächenmodifikation und thermisches Deckeln der Kanalstrukturen. Ein herausragendes Merkmal des implementierten Replikationsverfahrens ist die schnelle Fertigung von mikrostrukturierten Formeinsätzen aus gießfähigen Elastomeren und Epoxidharzen. Die Fertigung eines neuen Designs benötigt somit nur vier Tage. Die Formeinsätze können sowohl zum Heißprägen als auch zum Spritzgießen verwendet werden und ermöglichen so einen nahtlosen Übergang vom Prototyping zur Kleinserienfertigung. Um die mikrofluidischen Abläufe in schnell drehenden Substraten beobachten zu können, wird ein eigens entwickelter experimenteller Aufbau mit stroboskopischer Aufnahmetechnik beschrieben.
Zwei neue mikrofluidische Prinzipien zur Extraktion von Plasma aus Vollblut werden vorgestellt. Durch eine Überlaufstruktur wird 2 µl Plasma (CV 3%) aus 5 µl Vollblut bei typischen Drehfrequenzen von 40 Hz in einer Zeit von nur 20 s extrahiert. Die zweite Struktur trennt 2 µl Vollblut bei einer hohen Drehzahl von 100 Hz in 35 s auf und extrahiert anschließend 0.5 µl Plasma (CV 1 %) durch einen kapillaren Siphon. Die gemessene Restkonzentration der roten Blutzellen im Plasma beträgt bei beiden Prinzipien weniger als 0.11%.
Zum ersten Mal wird die herausragende Rolle der Corioliskraft in der zentrifugalen Mikrofluidik untersucht und durch Experimente und CFD Simulationen charakterisiert. Oberhalb einer spezifischen Drehfrequenz dominiert die Corioliskraft sogar die Zentrifugalkraft sodass ein radialer Fluss in einem Mikrokanal (Breite 360 µm, Höhe 125 µm) in Abhängigkeit der Drehrichtung zwischen zwei symmetrischen Auslässen ab einer Drehfrequenz von 55.7 Hz geschaltet werden kann. Weiterhin führt die inhomogene Verteilung der geschwindigkeitsabhängigen Corioliskraft zu einer konvektiven Rührbewegung im Mikrokanal. Untersuchungen der Parameter Kanalgeometrie und Drehzahl ergaben eine Faltung und somit Vergrößerung der Kontaktfläche zwischen zwei laminierten Flüssen im Kanal. Dies bewirkt eine Reduktion der Mischzeiten der Flüssigkeiten um zwei Größen-ordnungen. Die gute Mischqualität verbunden mit dem sehr hohen Durchsatz (bis zu 1 ml/s) in relativ einfachen Mikrokanälen ist besonders für den Bereich der chemischen Synthese interessant.
Der zeitliche Ablauf der Prozessschritte auf der Plattform kann durch hydrophobe
Ventile gesteuert werden, die eine Probe für ein Kanalsegment freischalten sobald eine bestimmte Drehfrequenz überschritten wird. Der Arbeitsbereich der implementierten Ventile liegt zwischen 25 Hz und 45 Hz, wobei die Durchbruchsfrequenzen mit einer Genauigkeit von 1 Hz einstellbar sind. Durch die parallele Anordnung von Ventilen kann eine Probe in Volumen von typischerweise 250 nl (CV 6%) aliquotiert werden. Zusätzlich wird eine neue kapillare Siphonstruktur als ein weiteres einfaches und robustes Prinzip zur Flusssteuerung vorgestellt.
Die kontrollierte Ankopplung von Molekülen in flüssiger Probe an eine Festkörperoberfläche ist eine entscheidende Voraussetzung für biochemische Nachweisverfahren. Die Inkubationszeit der Probe in einer Flusszelle, die mit funktionalisierten Beads gepackt ist, muss lang genug sein, sodass alle potentiellen Moleküle an die Beadoberfläche binden können. Hierzu werden Techniken vorgestellt, um zum einen die Beads reproduzierbar zu Säulen aufzustauen und zum anderen die Inkubationszeiten in diesen Säulen durch frequenzgesteuerte Flussraten zwischen 3.5 nl/s und 75 nl/s einzustellen. Die experimentell bestimmte maximale Flußrate, bei der alle Bindungspartner eines einstufigen Maus IgG Assays an die Beads koppeln, beträgt 13 nl/s. Darauf aufbauend kann Maus IgG bis zu einer Konzentration von 1ng/ml auf Beads durch Fluoreszenz nachgewiesen werden.
Die verschiedenen mikrofluidischen Elemente werden exemplarisch zu einem
implementierten Alkohol-Test sowie zur integrierten Blutaufbereitung für
Immunoassays verkettet.","abstract_html":"Die vorliegende Arbeit ist motiviert durch den in der medizinischen Diagnostik <br>anhaltenden Trend hin zu dezentralen, patientennahen Untersuchungen (Point of <br>Care) und dem Potential der Mikrofluidik, diesen Trend zu unterstützen. Ziel der <br>Arbeit ist die Entwicklung einer zentrifugalen mikrofluidischen Plattform für diese Art der Diagnostik. <br> <br>Im Vergleich zum Stand der Technik werden sowohl neue Verfahren zur effizienten Herstellung von mikrofluidischen Strukturen in Kunststoffen als auch neuartige fluidische Prinzipien und Strukturen für die zentrifugale Mikrofluidik vorgestellt. Diese Strukturen sind zu einem mikrofluidischen Baukasten zusammengefasst, der alle wesentlichen Elemente zur Realisierung integrierter Prozessketten für automatisierte diagnostische Tests enthält. <br> <br>Eine wichtige Voraussetzung zur effizienten Entwicklung mikrofluidischer Strukturen ist eine Technologie zur präzisen und schnellen Herstellung von mikrostrukturierten Kunststoffchips. Das dazu etablierte Prototypingverfahren umfasst SU-8 Lithografie, Kunststoffabformung mittels "Soft Embossing", Oberflächenmodifikation und thermisches Deckeln der Kanalstrukturen. Ein herausragendes Merkmal des implementierten Replikationsverfahrens ist die schnelle Fertigung von mikrostrukturierten Formeinsätzen aus gießfähigen Elastomeren und Epoxidharzen. Die Fertigung eines neuen Designs benötigt somit nur vier Tage. Die Formeinsätze können sowohl zum Heißprägen als auch zum Spritzgießen verwendet werden und ermöglichen so einen nahtlosen Übergang vom Prototyping zur Kleinserienfertigung. Um die mikrofluidischen Abläufe in schnell drehenden Substraten beobachten zu können, wird ein eigens entwickelter experimenteller Aufbau mit stroboskopischer Aufnahmetechnik beschrieben. <br> <br>Zwei neue mikrofluidische Prinzipien zur Extraktion von Plasma aus Vollblut werden vorgestellt. Durch eine Überlaufstruktur wird 2 µl Plasma (CV 3%) aus 5 µl Vollblut bei typischen Drehfrequenzen von 40 Hz in einer Zeit von nur 20 s extrahiert. Die zweite Struktur trennt 2 µl Vollblut bei einer hohen Drehzahl von 100 Hz in 35 s auf und extrahiert anschließend 0.5 µl Plasma (CV 1 %) durch einen kapillaren Siphon. Die gemessene Restkonzentration der roten Blutzellen im Plasma beträgt bei beiden Prinzipien weniger als 0.11%. <br> <br>Zum ersten Mal wird die herausragende Rolle der Corioliskraft in der zentrifugalen Mikrofluidik untersucht und durch Experimente und CFD Simulationen charakterisiert. Oberhalb einer spezifischen Drehfrequenz dominiert die Corioliskraft sogar die Zentrifugalkraft sodass ein radialer Fluss in einem Mikrokanal (Breite 360 µm, Höhe 125 µm) in Abhängigkeit der Drehrichtung zwischen zwei symmetrischen Auslässen ab einer Drehfrequenz von 55.7 Hz geschaltet werden kann. Weiterhin führt die inhomogene Verteilung der geschwindigkeitsabhängigen Corioliskraft zu einer konvektiven Rührbewegung im Mikrokanal. Untersuchungen der Parameter Kanalgeometrie und Drehzahl ergaben eine Faltung und somit Vergrößerung der Kontaktfläche zwischen zwei laminierten Flüssen im Kanal. Dies bewirkt eine Reduktion der Mischzeiten der Flüssigkeiten um zwei Größen-ordnungen. Die gute Mischqualität verbunden mit dem sehr hohen Durchsatz (bis zu 1 ml/s) in relativ einfachen Mikrokanälen ist besonders für den Bereich der chemischen Synthese interessant. <br> <br>Der zeitliche Ablauf der Prozessschritte auf der Plattform kann durch hydrophobe <br>Ventile gesteuert werden, die eine Probe für ein Kanalsegment freischalten sobald eine bestimmte Drehfrequenz überschritten wird. Der Arbeitsbereich der implementierten Ventile liegt zwischen 25 Hz und 45 Hz, wobei die Durchbruchsfrequenzen mit einer Genauigkeit von 1 Hz einstellbar sind. Durch die parallele Anordnung von Ventilen kann eine Probe in Volumen von typischerweise 250 nl (CV 6%) aliquotiert werden. Zusätzlich wird eine neue kapillare Siphonstruktur als ein weiteres einfaches und robustes Prinzip zur Flusssteuerung vorgestellt. <br> <br>Die kontrollierte Ankopplung von Molekülen in flüssiger Probe an eine Festkörperoberfläche ist eine entscheidende Voraussetzung für biochemische Nachweisverfahren. 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Arbeit ist die Entwicklung einer zentrifugalen mikrofluidischen Plattform für diese Art der Diagnostik.
Im Vergleich zum Stand der Technik werden sowohl neue Verfahren zur effizienten Herstellung von mikrofluidischen Strukturen in Kunststoffen als auch neuartige fluidische Prinzipien und Strukturen für die zentrifugale Mikrofluidik vorgestellt. Diese Strukturen sind zu einem mikrofluidischen Baukasten zusammengefasst, der alle wesentlichen Elemente zur Realisierung integrierter Prozessketten für automatisierte diagnostische Tests enthält.
Eine wichtige Voraussetzung zur effizienten Entwicklung mikrofluidischer Strukturen ist eine Technologie zur präzisen und schnellen Herstellung von mikrostrukturierten Kunststoffchips. Das dazu etablierte Prototypingverfahren umfasst SU-8 Lithografie, Kunststoffabformung mittels \"Soft Embossing\", Oberflächenmodifikation und thermisches Deckeln der Kanalstrukturen. Ein herausragendes Merkmal des implementierten Replikationsverfahrens ist die schnelle Fertigung von mikrostrukturierten Formeinsätzen aus gießfähigen Elastomeren und Epoxidharzen. Die Fertigung eines neuen Designs benötigt somit nur vier Tage. Die Formeinsätze können sowohl zum Heißprägen als auch zum Spritzgießen verwendet werden und ermöglichen so einen nahtlosen Übergang vom Prototyping zur Kleinserienfertigung. Um die mikrofluidischen Abläufe in schnell drehenden Substraten beobachten zu können, wird ein eigens entwickelter experimenteller Aufbau mit stroboskopischer Aufnahmetechnik beschrieben.
Zwei neue mikrofluidische Prinzipien zur Extraktion von Plasma aus Vollblut werden vorgestellt. Durch eine Überlaufstruktur wird 2 µl Plasma (CV 3%) aus 5 µl Vollblut bei typischen Drehfrequenzen von 40 Hz in einer Zeit von nur 20 s extrahiert. Die zweite Struktur trennt 2 µl Vollblut bei einer hohen Drehzahl von 100 Hz in 35 s auf und extrahiert anschließend 0.5 µl Plasma (CV 1 %) durch einen kapillaren Siphon. Die gemessene Restkonzentration der roten Blutzellen im Plasma beträgt bei beiden Prinzipien weniger als 0.11%.
Zum ersten Mal wird die herausragende Rolle der Corioliskraft in der zentrifugalen Mikrofluidik untersucht und durch Experimente und CFD Simulationen charakterisiert. Oberhalb einer spezifischen Drehfrequenz dominiert die Corioliskraft sogar die Zentrifugalkraft sodass ein radialer Fluss in einem Mikrokanal (Breite 360 µm, Höhe 125 µm) in Abhängigkeit der Drehrichtung zwischen zwei symmetrischen Auslässen ab einer Drehfrequenz von 55.7 Hz geschaltet werden kann. Weiterhin führt die inhomogene Verteilung der geschwindigkeitsabhängigen Corioliskraft zu einer konvektiven Rührbewegung im Mikrokanal. Untersuchungen der Parameter Kanalgeometrie und Drehzahl ergaben eine Faltung und somit Vergrößerung der Kontaktfläche zwischen zwei laminierten Flüssen im Kanal. Dies bewirkt eine Reduktion der Mischzeiten der Flüssigkeiten um zwei Größen-ordnungen. Die gute Mischqualität verbunden mit dem sehr hohen Durchsatz (bis zu 1 ml/s) in relativ einfachen Mikrokanälen ist besonders für den Bereich der chemischen Synthese interessant.
Der zeitliche Ablauf der Prozessschritte auf der Plattform kann durch hydrophobe
Ventile gesteuert werden, die eine Probe für ein Kanalsegment freischalten sobald eine bestimmte Drehfrequenz überschritten wird. Der Arbeitsbereich der implementierten Ventile liegt zwischen 25 Hz und 45 Hz, wobei die Durchbruchsfrequenzen mit einer Genauigkeit von 1 Hz einstellbar sind. Durch die parallele Anordnung von Ventilen kann eine Probe in Volumen von typischerweise 250 nl (CV 6%) aliquotiert werden. Zusätzlich wird eine neue kapillare Siphonstruktur als ein weiteres einfaches und robustes Prinzip zur Flusssteuerung vorgestellt.
Die kontrollierte Ankopplung von Molekülen in flüssiger Probe an eine Festkörperoberfläche ist eine entscheidende Voraussetzung für biochemische Nachweisverfahren. Die Inkubationszeit der Probe in einer Flusszelle, die mit funktionalisierten Beads gepackt ist, muss lang genug sein, sodass alle potentiellen Moleküle an die Beadoberfläche binden können. Hierzu werden Techniken vorgestellt, um zum einen die Beads reproduzierbar zu Säulen aufzustauen und zum anderen die Inkubationszeiten in diesen Säulen durch frequenzgesteuerte Flussraten zwischen 3.5 nl/s und 75 nl/s einzustellen. Die experimentell bestimmte maximale Flußrate, bei der alle Bindungspartner eines einstufigen Maus IgG Assays an die Beads koppeln, beträgt 13 nl/s. Darauf aufbauend kann Maus IgG bis zu einer Konzentration von 1ng/ml auf Beads durch Fluoreszenz nachgewiesen werden.
Die verschiedenen mikrofluidischen Elemente werden exemplarisch zu einem
implementierten Alkohol-Test sowie zur integrierten Blutaufbereitung für
Immunoassays verkettet.","This work is motivated by the vital trend in medical diagnostics towards decentralized testing and the potential of miniaturization to support this trend. Aim of this thesis is the development of a centrifugal microfluidic platform for medical diagnostics.
Compared to the state-of-the-art, novel efficient techniques for polymer microfabrication and new microfluidic principles and operations are proposed. These operations are integrated in a microfluidic toolbox which contains all essential operation units for automated assay procedures on a rotating disk.
An important prerequisite to the efficient development of microfluidic devices is a prototyping technology for the rapid and precise fabrication of polymer chips. The implemented processes comprise SU-8 lithography, polymer replication by soft embossing, surface modification and thermal sealing of channels. The outstanding feature is the rapid tooling of microstructured mold inserts made from silicone rubber and epoxy resins which reduce the fabrication time for a new design to less than four days. The mold inserts are used in both, hot embossing and injection molding and so enable a seamless transfer from the level of prototyping to pilot series production. Furthermore, a new experimental test stand is developed to resolve micron-scale hydrodynamics on fast spinning disks.
Two novel microfluidic principles for plasma separation from whole blood are
proposed. A decanting technique supplies 2 µl (CV 3%) plasma from 5 µl whole
blood within 20 s at a rotational frequency of 40 Hz. The second technique
centrifugally separates the plasma in a 2 µl whole blood sample at high rotational frequency of 100 Hz within 35 s and subsequently extracts 0.5 nl plasma (CV 1%) through a duct using capillary and centrifugal interaction. For both techniques, the residual red blood cell concentration in the extracted plasma amounts to less than 0.11%.
For the first time, the outstanding role of the Coriolis force in centrifugal microfluidics is investigated by experiments and CFD simulations. Beyond a specific threshold frequency, the Coriolis force dominates the centrifugally driven radial flow and can be used to switch a flow between two symmetric outlets which are selected by the sense of rotation. The rotational threshold frequency has been measured to 55.7 Hz for a channel width of 360 µm and a depth of 125 µm. Furthermore, the inhomogeneous distribution of the velocity-dependent Coriolis force induces convective mixing in radial microchannels. By investigating the key impact parameters which are the geometry of the channels and the speed of rotation, it is shown that the contact surface between two laminar flows can be folded to shorten the mixing times by up to two orders of magnitudes. The good mixing homogeneity and the extraordinary high volume throughput (up to 1 ml/s) in these planar channel networks may lead to novel
applications especially in fields of chemical synthesis.
Flow sequencing on the platfrom can be achieved by hydrophobic valves which
release a liquid sample to a specific channel segment when a critical burst frequency is exceeded. The working range of the implemented valves spans a frequency range from 25 Hz up to 45 Hz whereas the burst frequency can be adjusted at a precision of 1 Hz. The parallel assembly of valves allows portioning of one common sample into several aliquots of 250 nl (CV 6%). A structure for the dilution of blood samples with buffer is proposed.
Furthermore, a novel capillary siphon structure is introduced as another simple and robust principle for flow valving and sequencing. The controlled coupling of molecules in a liquid sample to a solid surface is essential to any biochemical assay. The incubation time of sample in a flow cell which is packed with functionalized beads must be sufficiently long so that all potential molecules in the sample can bind to the bead surface. Techniques to stack beads into columns as well as elaborate liquid handling techniques to adjust flow rates
between 3.5 nl/s and 75 nl/s by the rotational frequency are developed. The
maximum flow rate where all molecules can still bind onto the bead surface is
experimentally determined to 13 nl/s. This way, quantitative detection of mouse IgG down to a concentration of 1ng/ml on beads by a fluorescent assay is accomplished.
The integration of several developed fluidic operations to a process chain is
demonstrated by a disk-based alcohol assay with blood separation and a structure
for complete sample preparation for immunoassays on whole blood."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Polymer fabrication and microfluidic unit operations for medical diagnostics on a rotating disk","Kunststoffstrukturierung und mikrofluidische Standardoperationen für medizinische Diagnostik auf einer rotierenden Scheibe"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Zengerle, Roland"],"dc:creator":["Brenner, Thilo"],"dc:description.abstract":["Die vorliegende Arbeit ist motiviert durch den in der medizinischen Diagnostik
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Care) und dem Potential der Mikrofluidik, diesen Trend zu unterstützen. Ziel der
Arbeit ist die Entwicklung einer zentrifugalen mikrofluidischen Plattform für diese Art der Diagnostik.
Im Vergleich zum Stand der Technik werden sowohl neue Verfahren zur effizienten Herstellung von mikrofluidischen Strukturen in Kunststoffen als auch neuartige fluidische Prinzipien und Strukturen für die zentrifugale Mikrofluidik vorgestellt. Diese Strukturen sind zu einem mikrofluidischen Baukasten zusammengefasst, der alle wesentlichen Elemente zur Realisierung integrierter Prozessketten für automatisierte diagnostische Tests enthält.
Eine wichtige Voraussetzung zur effizienten Entwicklung mikrofluidischer Strukturen ist eine Technologie zur präzisen und schnellen Herstellung von mikrostrukturierten Kunststoffchips. Das dazu etablierte Prototypingverfahren umfasst SU-8 Lithografie, Kunststoffabformung mittels \"Soft Embossing\", Oberflächenmodifikation und thermisches Deckeln der Kanalstrukturen. Ein herausragendes Merkmal des implementierten Replikationsverfahrens ist die schnelle Fertigung von mikrostrukturierten Formeinsätzen aus gießfähigen Elastomeren und Epoxidharzen. Die Fertigung eines neuen Designs benötigt somit nur vier Tage. Die Formeinsätze können sowohl zum Heißprägen als auch zum Spritzgießen verwendet werden und ermöglichen so einen nahtlosen Übergang vom Prototyping zur Kleinserienfertigung. Um die mikrofluidischen Abläufe in schnell drehenden Substraten beobachten zu können, wird ein eigens entwickelter experimenteller Aufbau mit stroboskopischer Aufnahmetechnik beschrieben.
Zwei neue mikrofluidische Prinzipien zur Extraktion von Plasma aus Vollblut werden vorgestellt. Durch eine Überlaufstruktur wird 2 µl Plasma (CV 3%) aus 5 µl Vollblut bei typischen Drehfrequenzen von 40 Hz in einer Zeit von nur 20 s extrahiert. Die zweite Struktur trennt 2 µl Vollblut bei einer hohen Drehzahl von 100 Hz in 35 s auf und extrahiert anschließend 0.5 µl Plasma (CV 1 %) durch einen kapillaren Siphon. Die gemessene Restkonzentration der roten Blutzellen im Plasma beträgt bei beiden Prinzipien weniger als 0.11%.
Zum ersten Mal wird die herausragende Rolle der Corioliskraft in der zentrifugalen Mikrofluidik untersucht und durch Experimente und CFD Simulationen charakterisiert. Oberhalb einer spezifischen Drehfrequenz dominiert die Corioliskraft sogar die Zentrifugalkraft sodass ein radialer Fluss in einem Mikrokanal (Breite 360 µm, Höhe 125 µm) in Abhängigkeit der Drehrichtung zwischen zwei symmetrischen Auslässen ab einer Drehfrequenz von 55.7 Hz geschaltet werden kann. Weiterhin führt die inhomogene Verteilung der geschwindigkeitsabhängigen Corioliskraft zu einer konvektiven Rührbewegung im Mikrokanal. Untersuchungen der Parameter Kanalgeometrie und Drehzahl ergaben eine Faltung und somit Vergrößerung der Kontaktfläche zwischen zwei laminierten Flüssen im Kanal. Dies bewirkt eine Reduktion der Mischzeiten der Flüssigkeiten um zwei Größen-ordnungen. Die gute Mischqualität verbunden mit dem sehr hohen Durchsatz (bis zu 1 ml/s) in relativ einfachen Mikrokanälen ist besonders für den Bereich der chemischen Synthese interessant.
Der zeitliche Ablauf der Prozessschritte auf der Plattform kann durch hydrophobe
Ventile gesteuert werden, die eine Probe für ein Kanalsegment freischalten sobald eine bestimmte Drehfrequenz überschritten wird. Der Arbeitsbereich der implementierten Ventile liegt zwischen 25 Hz und 45 Hz, wobei die Durchbruchsfrequenzen mit einer Genauigkeit von 1 Hz einstellbar sind. Durch die parallele Anordnung von Ventilen kann eine Probe in Volumen von typischerweise 250 nl (CV 6%) aliquotiert werden. Zusätzlich wird eine neue kapillare Siphonstruktur als ein weiteres einfaches und robustes Prinzip zur Flusssteuerung vorgestellt.
Die kontrollierte Ankopplung von Molekülen in flüssiger Probe an eine Festkörperoberfläche ist eine entscheidende Voraussetzung für biochemische Nachweisverfahren. Die Inkubationszeit der Probe in einer Flusszelle, die mit funktionalisierten Beads gepackt ist, muss lang genug sein, sodass alle potentiellen Moleküle an die Beadoberfläche binden können. Hierzu werden Techniken vorgestellt, um zum einen die Beads reproduzierbar zu Säulen aufzustauen und zum anderen die Inkubationszeiten in diesen Säulen durch frequenzgesteuerte Flussraten zwischen 3.5 nl/s und 75 nl/s einzustellen. Die experimentell bestimmte maximale Flußrate, bei der alle Bindungspartner eines einstufigen Maus IgG Assays an die Beads koppeln, beträgt 13 nl/s. Darauf aufbauend kann Maus IgG bis zu einer Konzentration von 1ng/ml auf Beads durch Fluoreszenz nachgewiesen werden.
Die verschiedenen mikrofluidischen Elemente werden exemplarisch zu einem
implementierten Alkohol-Test sowie zur integrierten Blutaufbereitung für
Immunoassays verkettet.","This work is motivated by the vital trend in medical diagnostics towards decentralized testing and the potential of miniaturization to support this trend. Aim of this thesis is the development of a centrifugal microfluidic platform for medical diagnostics.
Compared to the state-of-the-art, novel efficient techniques for polymer microfabrication and new microfluidic principles and operations are proposed. These operations are integrated in a microfluidic toolbox which contains all essential operation units for automated assay procedures on a rotating disk.
An important prerequisite to the efficient development of microfluidic devices is a prototyping technology for the rapid and precise fabrication of polymer chips. The implemented processes comprise SU-8 lithography, polymer replication by soft embossing, surface modification and thermal sealing of channels. The outstanding feature is the rapid tooling of microstructured mold inserts made from silicone rubber and epoxy resins which reduce the fabrication time for a new design to less than four days. The mold inserts are used in both, hot embossing and injection molding and so enable a seamless transfer from the level of prototyping to pilot series production. Furthermore, a new experimental test stand is developed to resolve micron-scale hydrodynamics on fast spinning disks.
Two novel microfluidic principles for plasma separation from whole blood are
proposed. A decanting technique supplies 2 µl (CV 3%) plasma from 5 µl whole
blood within 20 s at a rotational frequency of 40 Hz. The second technique
centrifugally separates the plasma in a 2 µl whole blood sample at high rotational frequency of 100 Hz within 35 s and subsequently extracts 0.5 nl plasma (CV 1%) through a duct using capillary and centrifugal interaction. For both techniques, the residual red blood cell concentration in the extracted plasma amounts to less than 0.11%.
For the first time, the outstanding role of the Coriolis force in centrifugal microfluidics is investigated by experiments and CFD simulations. Beyond a specific threshold frequency, the Coriolis force dominates the centrifugally driven radial flow and can be used to switch a flow between two symmetric outlets which are selected by the sense of rotation. The rotational threshold frequency has been measured to 55.7 Hz for a channel width of 360 µm and a depth of 125 µm. Furthermore, the inhomogeneous distribution of the velocity-dependent Coriolis force induces convective mixing in radial microchannels. By investigating the key impact parameters which are the geometry of the channels and the speed of rotation, it is shown that the contact surface between two laminar flows can be folded to shorten the mixing times by up to two orders of magnitudes. The good mixing homogeneity and the extraordinary high volume throughput (up to 1 ml/s) in these planar channel networks may lead to novel
applications especially in fields of chemical synthesis.
Flow sequencing on the platfrom can be achieved by hydrophobic valves which
release a liquid sample to a specific channel segment when a critical burst frequency is exceeded. The working range of the implemented valves spans a frequency range from 25 Hz up to 45 Hz whereas the burst frequency can be adjusted at a precision of 1 Hz. The parallel assembly of valves allows portioning of one common sample into several aliquots of 250 nl (CV 6%). A structure for the dilution of blood samples with buffer is proposed.
Furthermore, a novel capillary siphon structure is introduced as another simple and robust principle for flow valving and sequencing. The controlled coupling of molecules in a liquid sample to a solid surface is essential to any biochemical assay. The incubation time of sample in a flow cell which is packed with functionalized beads must be sufficiently long so that all potential molecules in the sample can bind to the bead surface. Techniques to stack beads into columns as well as elaborate liquid handling techniques to adjust flow rates
between 3.5 nl/s and 75 nl/s by the rotational frequency are developed. The
maximum flow rate where all molecules can still bind onto the bead surface is
experimentally determined to 13 nl/s. This way, quantitative detection of mouse IgG down to a concentration of 1ng/ml on beads by a fluorescent assay is accomplished.
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