{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2295"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2295","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Strukturelle und mechanistische Arbeiten an Triterpen-Cyclasen aus Alicyclobacillus acidocaldarius und Arabidopsis thaliana sowie Kristallstrukturen der katalytischen Fragmente von AB-Toxinen aus Clostridium difficile und Bacillus sphaericus","abstract":"Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Kristallstruktur der Squalen-Hopen-Cyclase aus Alicyclobacillus acidocaldarius (baSHC) im Komplex mit dem Substratanalogon 2,3-Dihydro-2-azasqualen gelöst werden. Die bei einer Auflösungsgrenze von 2.1 Å ermittelte Kristallstruktur zeigte den Bindungsmodus des Inhibitors im Detail und erlaubte aufgrund der Ähnlichkeit zum natürlichen Substrat Squalen Rückschlüsse auf dessen Wechselwirkungen mit der Cyclase. 2,3-Dihydro-2-azasqualen bindet in einer definierten, präorganisierten Konformation im aktiven Zentrum der baSHC und bestätigt damit weitgehend den allgemein erwarteten Bindungsmodus von Squalen sowie die postulierte strikte enzymatische Kontrolle der baSHC, die als essentiell für die hohe Regio- und Stereoselektivität angesehen wird. Anhand einer eingehenden Analyse der Struktur konnten Vorschläge zum Reaktionsmechanismus der baSHC gemacht werden. Des weiteren wurde an der Präparation und Kristallisation der Cycloartenol-Synthase aus Arabidopsis thaliana (atCAS) gearbeitet, die aufgrund ihrer hohen Homologie zur humanen Oxidosqualen-Cyclase (hOSC) als Modellsystem für diese von Interesse war. Unterschiedliche Hefe-Expressionssysteme wurden auf ihre Eignung zur Präparation der atCAS für die Kristallisation getestet. Zwei Kristallisationsbedingungen konnten aufgefunden und verfeinert werden. Die erhaltenen Kristalle wiesen allerdings eine schlechte Reproduzierbarkeit auf und zeigten keinerlei Diffraktionsvermögen. Die Arbeiten wurden beendet als die Kristallstruktur der hOSC veröffentlicht wurde. <br>Dafür wurden Strukturanalysen an zwei AB-Toxinen aufgenommen. Die Struktur des katalytischen Fragments von Toxin B aus Clostridium difficile konnte im Komplex mit dem Kofaktor Mn2+ und dem Kosubstrat UDP-Glucose bei einer Auflösung von 2.2 Å bestimmt werden. TcdB gehört der Familie der großen clostridialen Toxine an und modifiziert kleine GTP-bindende Proteine des Wirts durch Transfer einer als UDP-Zucker aktivierten Glucose. Die Strukturlösung gelang durch die Kombination von Phasensätzen zweier Schweratomderivate auf Basis eines vorläufigen Modells, da die hohe Nicht-Isomorphie der Datensätze die übliche Phasenbestimmung durch multiplen isomorphen Ersatz nicht zuließ. Die zentrale Domäne des Toxins weist die charakteristische alpha/beta-Faltung der Glycosyltransferasen des GT-A-Typs auf und enthält das aktive Zentrum. Unter Berücksichtigung von Strukturvergleichen und biochemischen Daten wurde ein Katalysemechanismus vorgeschlagen. Zudem konnte die unterschiedliche Kosubstratspezifität der Vertreter der großen clostridialen Toxine aufgeklärt und ein Vorschlag zur Komplexgeometrie mit einem der Zielproteine erarbeitet werden. Weiterhin konnte die Struktur der katalytischen A-Komponente des moskitoziden Toxins aus Bacillus sphaericus (MTX) in drei Kristallformen bei Auflösungen von 2.5-3.0 Å gelöst werden. MTX gehört zur Familie der ADP-Ribosyltransferasen (ARTs), die Wirtsproteine durch Transfer von ADP-Ribose modifizieren. In zwei Fällen erfolgte die Phasierung durch die Methode der anomalen Streuung bei einer bzw. mehreren Wellenlängen, wobei das anomale Streuverhalten von Selen-Atomen ausgenutzt wurde. Anschließend konnte die dritte Kristallform durch molekularen Ersatz gelöst werden. In zwei der Kristallstrukturen liegt MTX in Form C7-symmetrischer Ringe vor, die wiederum zu D7-Tetrameren assoziieren. Das aktive Zentrum der ART konnte durch Strukturvergleiche und biochemische Daten eindeutig identifiziert werden. In allen drei Kristallformen wird die Bindestelle des Kosubstrats NAD+ durch einen C-terminalen Abschnitt des kristallisierten Fragments blockiert, womit der experimentell ermittelte kompetitive Inhibitionstyp dieses Segments strukturell begründet werden konnte. Für das Holotoxin wurde im Rahmen der Arbeit ein plausibles Modell erarbeitet, das im Einklang mit biochemischen Daten steht.","abstract_html":"Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Kristallstruktur der Squalen-Hopen-Cyclase aus Alicyclobacillus acidocaldarius (baSHC) im Komplex mit dem Substratanalogon 2,3-Dihydro-2-azasqualen gelöst werden. Die bei einer Auflösungsgrenze von 2.1 Å ermittelte Kristallstruktur zeigte den Bindungsmodus des Inhibitors im Detail und erlaubte aufgrund der Ähnlichkeit zum natürlichen Substrat Squalen Rückschlüsse auf dessen Wechselwirkungen mit der Cyclase. 2,3-Dihydro-2-azasqualen bindet in einer definierten, präorganisierten Konformation im aktiven Zentrum der baSHC und bestätigt damit weitgehend den allgemein erwarteten Bindungsmodus von Squalen sowie die postulierte strikte enzymatische Kontrolle der baSHC, die als essentiell für die hohe Regio- und Stereoselektivität angesehen wird. 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Zudem konnte die unterschiedliche Kosubstratspezifität der Vertreter der großen clostridialen Toxine aufgeklärt und ein Vorschlag zur Komplexgeometrie mit einem der Zielproteine erarbeitet werden. Weiterhin konnte die Struktur der katalytischen A-Komponente des moskitoziden Toxins aus Bacillus sphaericus (MTX) in drei Kristallformen bei Auflösungen von 2.5-3.0 Å gelöst werden. MTX gehört zur Familie der ADP-Ribosyltransferasen (ARTs), die Wirtsproteine durch Transfer von ADP-Ribose modifizieren. In zwei Fällen erfolgte die Phasierung durch die Methode der anomalen Streuung bei einer bzw. mehreren Wellenlängen, wobei das anomale Streuverhalten von Selen-Atomen ausgenutzt wurde. Anschließend konnte die dritte Kristallform durch molekularen Ersatz gelöst werden. In zwei der Kristallstrukturen liegt MTX in Form C7-symmetrischer Ringe vor, die wiederum zu D7-Tetrameren assoziieren. 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Unterschiedliche Hefe-Expressionssysteme wurden auf ihre Eignung zur Präparation der atCAS für die Kristallisation getestet. Zwei Kristallisationsbedingungen konnten aufgefunden und verfeinert werden. Die erhaltenen Kristalle wiesen allerdings eine schlechte Reproduzierbarkeit auf und zeigten keinerlei Diffraktionsvermögen. Die Arbeiten wurden beendet als die Kristallstruktur der hOSC veröffentlicht wurde. <br>Dafür wurden Strukturanalysen an zwei AB-Toxinen aufgenommen. Die Struktur des katalytischen Fragments von Toxin B aus Clostridium difficile konnte im Komplex mit dem Kofaktor Mn2+ und dem Kosubstrat UDP-Glucose bei einer Auflösung von 2.2 Å bestimmt werden. TcdB gehört der Familie der großen clostridialen Toxine an und modifiziert kleine GTP-bindende Proteine des Wirts durch Transfer einer als UDP-Zucker aktivierten Glucose. Die Strukturlösung gelang durch die Kombination von Phasensätzen zweier Schweratomderivate auf Basis eines vorläufigen Modells, da die hohe Nicht-Isomorphie der Datensätze die übliche Phasenbestimmung durch multiplen isomorphen Ersatz nicht zuließ. Die zentrale Domäne des Toxins weist die charakteristische alpha/beta-Faltung der Glycosyltransferasen des GT-A-Typs auf und enthält das aktive Zentrum. Unter Berücksichtigung von Strukturvergleichen und biochemischen Daten wurde ein Katalysemechanismus vorgeschlagen. Zudem konnte die unterschiedliche Kosubstratspezifität der Vertreter der großen clostridialen Toxine aufgeklärt und ein Vorschlag zur Komplexgeometrie mit einem der Zielproteine erarbeitet werden. Weiterhin konnte die Struktur der katalytischen A-Komponente des moskitoziden Toxins aus Bacillus sphaericus (MTX) in drei Kristallformen bei Auflösungen von 2.5-3.0 Å gelöst werden. MTX gehört zur Familie der ADP-Ribosyltransferasen (ARTs), die Wirtsproteine durch Transfer von ADP-Ribose modifizieren. In zwei Fällen erfolgte die Phasierung durch die Methode der anomalen Streuung bei einer bzw. mehreren Wellenlängen, wobei das anomale Streuverhalten von Selen-Atomen ausgenutzt wurde. Anschließend konnte die dritte Kristallform durch molekularen Ersatz gelöst werden. In zwei der Kristallstrukturen liegt MTX in Form C7-symmetrischer Ringe vor, die wiederum zu D7-Tetrameren assoziieren. Das aktive Zentrum der ART konnte durch Strukturvergleiche und biochemische Daten eindeutig identifiziert werden. In allen drei Kristallformen wird die Bindestelle des Kosubstrats NAD+ durch einen C-terminalen Abschnitt des kristallisierten Fragments blockiert, womit der experimentell ermittelte kompetitive Inhibitionstyp dieses Segments strukturell begründet werden konnte. Für das Holotoxin wurde im Rahmen der Arbeit ein plausibles Modell erarbeitet, das im Einklang mit biochemischen Daten steht.","The crystal structure of the membrane protein squalene-hopene cyclase from Alicyclobacillus acidocaldarius (baSHC) was solved in complex with the close substrate analogue 2,3-dihydro-2-azasqualene. The enzyme belongs to the family of triterpene synthases, which convert squalene to hopene or diplopterol. The binding mode of the inhibitor could clearly be established at 2.1 Å resolution and agrees well with common expectations. Due to the close similarity to the natural substrate, the structure allowed to draw conclusions on how the reaction might proceed. The related enzyme cycloartenol synthase from Arabidopsis thaliana (atCAS) was expressed, purified and attempts were made to crystallise the enzyme. However, the quality of the obtained crystals was not sufficient for X-ray crystallographic analysis. In addition, the crystal structure of the catalytic fragment of toxin B from Clostridium difficile (TcdB) in complex with the cofactor Mn2+ and the cosubstrate UDP-Glc was determined at 2.2 Å resolution. TcdB is a member of the family of large clostridial cytotoxins, which modify small GTP-binding proteins of the Rho-family by glucose transfer. The structure was solved using two heavy-atom derivatives. Due to the high non-isomorphism of the derivatives and insufficient phase information from the individual phase sets, structure solution was accomplished by combining the two phase sets on the level of partial models. The central domain of TcdB resembles the typical alpha/beta-fold of GT-A glycosyl transferases. Taking into account structural and biochemical data, a proposal for the catalytic mechanism was made. Moreover, the structure of the catalytic fragment of the mosquitocidal toxin of Bacillus sphaericus (MTX) was solved in three crystal forms at 2.5, 2.7 and 3.0 Å resolution. MTX belongs to the family of ADP-ribosylating transferases, which modify host proteins by ADP-ribosyl transfer. The structures were solved using SeMet MAD and subsequent molecular replacement. Based on the common fold and NAD+-binding site of structurally characterised ADP-ribosyl transferases, the active site of the enzyme was assigned. In all three crystal forms the NAD+-binding site is occupied by a part of the C-terminal segment of the crystallised fragment, explaining the already known inhibitory effect of this polypeptide region."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Strukturelle und mechanistische Arbeiten an Triterpen-Cyclasen aus Alicyclobacillus acidocaldarius und Arabidopsis thaliana sowie Kristallstrukturen der katalytischen Fragmente von AB-Toxinen aus Clostridium difficile und Bacillus sphaericus","Structural and mechanistic studies on triterpene cyclases from Alicyclobacillus acidocaldarius and Arabidopsis thaliana as well as crystal structures of the catalytic fragments of AB toxins from Clostridium difficile and Bacillus sphaericus"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Schulz, Georg E."],"dc:creator":["Reinert, Dirk J."],"dc:description.abstract":["Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Kristallstruktur der Squalen-Hopen-Cyclase aus Alicyclobacillus acidocaldarius (baSHC) im Komplex mit dem Substratanalogon 2,3-Dihydro-2-azasqualen gelöst werden. 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Unterschiedliche Hefe-Expressionssysteme wurden auf ihre Eignung zur Präparation der atCAS für die Kristallisation getestet. Zwei Kristallisationsbedingungen konnten aufgefunden und verfeinert werden. Die erhaltenen Kristalle wiesen allerdings eine schlechte Reproduzierbarkeit auf und zeigten keinerlei Diffraktionsvermögen. Die Arbeiten wurden beendet als die Kristallstruktur der hOSC veröffentlicht wurde. <br>Dafür wurden Strukturanalysen an zwei AB-Toxinen aufgenommen. Die Struktur des katalytischen Fragments von Toxin B aus Clostridium difficile konnte im Komplex mit dem Kofaktor Mn2+ und dem Kosubstrat UDP-Glucose bei einer Auflösung von 2.2 Å bestimmt werden. TcdB gehört der Familie der großen clostridialen Toxine an und modifiziert kleine GTP-bindende Proteine des Wirts durch Transfer einer als UDP-Zucker aktivierten Glucose. Die Strukturlösung gelang durch die Kombination von Phasensätzen zweier Schweratomderivate auf Basis eines vorläufigen Modells, da die hohe Nicht-Isomorphie der Datensätze die übliche Phasenbestimmung durch multiplen isomorphen Ersatz nicht zuließ. Die zentrale Domäne des Toxins weist die charakteristische alpha/beta-Faltung der Glycosyltransferasen des GT-A-Typs auf und enthält das aktive Zentrum. Unter Berücksichtigung von Strukturvergleichen und biochemischen Daten wurde ein Katalysemechanismus vorgeschlagen. Zudem konnte die unterschiedliche Kosubstratspezifität der Vertreter der großen clostridialen Toxine aufgeklärt und ein Vorschlag zur Komplexgeometrie mit einem der Zielproteine erarbeitet werden. Weiterhin konnte die Struktur der katalytischen A-Komponente des moskitoziden Toxins aus Bacillus sphaericus (MTX) in drei Kristallformen bei Auflösungen von 2.5-3.0 Å gelöst werden. MTX gehört zur Familie der ADP-Ribosyltransferasen (ARTs), die Wirtsproteine durch Transfer von ADP-Ribose modifizieren. In zwei Fällen erfolgte die Phasierung durch die Methode der anomalen Streuung bei einer bzw. mehreren Wellenlängen, wobei das anomale Streuverhalten von Selen-Atomen ausgenutzt wurde. Anschließend konnte die dritte Kristallform durch molekularen Ersatz gelöst werden. In zwei der Kristallstrukturen liegt MTX in Form C7-symmetrischer Ringe vor, die wiederum zu D7-Tetrameren assoziieren. Das aktive Zentrum der ART konnte durch Strukturvergleiche und biochemische Daten eindeutig identifiziert werden. In allen drei Kristallformen wird die Bindestelle des Kosubstrats NAD+ durch einen C-terminalen Abschnitt des kristallisierten Fragments blockiert, womit der experimentell ermittelte kompetitive Inhibitionstyp dieses Segments strukturell begründet werden konnte. 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In addition, the crystal structure of the catalytic fragment of toxin B from Clostridium difficile (TcdB) in complex with the cofactor Mn2+ and the cosubstrate UDP-Glc was determined at 2.2 Å resolution. TcdB is a member of the family of large clostridial cytotoxins, which modify small GTP-binding proteins of the Rho-family by glucose transfer. The structure was solved using two heavy-atom derivatives. Due to the high non-isomorphism of the derivatives and insufficient phase information from the individual phase sets, structure solution was accomplished by combining the two phase sets on the level of partial models. The central domain of TcdB resembles the typical alpha/beta-fold of GT-A glycosyl transferases. Taking into account structural and biochemical data, a proposal for the catalytic mechanism was made. Moreover, the structure of the catalytic fragment of the mosquitocidal toxin of Bacillus sphaericus (MTX) was solved in three crystal forms at 2.5, 2.7 and 3.0 Å resolution. 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