Interferon-gamma hemmt die Replikation des Hepatitis-C-Virus

Das Hepatitis C Virus (HCV) ist die Ursache für die chronische Hepatitis C, eine Erkrankung, die häufig zu den schweren Komplikationen Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom führt. Die Behandlung erfolgt mit einer Kombination aus IFN- und Ribavirin. Mit dieser Therapie wird bei der akuten HCV-Infektion die Eliminierung des Virus erreicht. Allerdings wird die Infektion nur in wenigen Fällen im akuten Stadium erkannt. Meist befinden sich die Patienten mit HCV-Infektion im fortgeschrittenen Stadium. Hierfür zeigt sich die Therapie derzeit jedoch alles andere als zufriedenstellend, da mit den Medikamenten nur ein Bruchteil der Patienten geheilt werden können. Das einzige Tiermodell für die Forschung an HCV ist der Schimpanse, der aufgrund des erheblichen finanziellen Aufwands bisher nur zurückhaltend eingesetzt wurde. Auch die Alternative eines Zellkultursystems war lange Zeit nicht verfügbar. Mit der Entwicklung von HCV-Replikonsystemen ermöglichten Lohmann et al. 1999 erstmals intensivere HCV-Studien in Zellkultur. Diese Replikons, die in HuH-7-Zellen replizieren, bildeten die Grundlage meiner Arbeit. Beobachtungen über die Unterschiede in der Immunantwort von Individuen, die HCV elimieren können und Patienten, die eine chronische Hepatitis C entwickeln, lieferten Hinweise darauf, dass Interferon(IFN)-gamma womöglich eine entscheidende Rolle dabei zukommt. Um eine antivirale Wirkung von IFN-gamma von einer immunmodulatorischen abzugrenzen, habe ich den Effekt von IFN-gamma auf die Protein- und RNA-Synthese von HCV mit Hilfe von Immunfluoreszenz-, Western- und Northernblotanalyse untersucht. Die Stimulation mit IFN-gamma zeigte eine eindeutig inhibitorischeWirkung auf die Replikation des HCV-Genoms. TNF-alfa das in der Immunantwort meist gleichzeitig freigesetzt wird und für das ein hemmender Effekt auf das Hepatitis-B-Virus beschrieben wurde, zeigte jedoch keinerlei inhibitorische Wirkung. Mit einem Neutralisations-Assay mit Antikörpern gegen IFN-alfa/beta konnte ich zeigen, dass die Wirkung von IFN-gamma sich unabhängig von endogen produziertem IFN-alfa/beta entwickelt. Hieraus ergibt sich für die Rolle von IFN-gamma in der Interaktion des Immunsystems mit HCV eine zusätzlich direkte antivirale Funktion. Weiterhin stellte ich anhand von Nitrit-Messungen fest, dass Replikonhaltige Zellen nach IFN-gamma oder TNF-alfa-Behandlung kein messbares Stickstoffmonoxid (NO) produzieren. Dies deutet darauf hin, dass NO nicht für den antiviralen Effekt von IFN-gamma verantwortlich ist.

Author dc:creator

• Schulte, Verena

Contributors dc:contributor

• Haller, Otto

• Hepatitis C
• interferon-gamma

Repository record source_url

https://freidok.uni-freiburg.de/data/2040

OAI identifier oai:identifier

oai:freidok.uni-freiburg.de:2040