{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2015"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2015","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Genomweite Kopplungsanalyse in Familien mit variablem Immundefektsyndrom","abstract":"In der vorliegenden Arbeit wurde eine genomweite Kopplungsanalyse zur Erforschung des Gendefekts des Variablen Immundefektsyndroms (CVID), der selektiven Immunglobulin-A-Defizienz (sIgAD) und der Dysgammaglobulinämie durchgeführt.
Der erste Schritt bestand in der Evaluation von 48 in der Universitätsklinik Freiburg betreuten CVID-Patienten, mit dem Ziel, familiäre Patienten für die Kopplungsanalyse zu identifizieren. Durch ausführliche Erhebung der Eigen- und Familienanamnese dieser Patienten und anschließender Bestimmung der Immunglobulinspiegel ihrer Verwandten wurden drei Familien mit autosomal-dominant vererbtem CVID, sIgAD und Dysgammaglobulinämie identifiziert, die aufgrund ihres ähnlichen klinischen Phänotyps und ihrer Größe für die Kopplungsanalyse ausgewählt wurden. Aus diesen drei Familien wurden 23 Individuen gewählt, deren DNA mittels PCR mit über 200 Mikrosatellitenmarkern amplifiziert wurde. Die amplifizierte Mikrosatelliten-DNA verteilte sich in gleichmäßigen Abständen von ca. 20 cM über das gesamte Genom. Ausgenommen waren das X- und Y- Chromosom. Nach Auswertung der Allellängen der amplifizierten Mikrosatellitenmarker erfolgte die Haplotypenanalyse, mit der die krankheitsspezifischen Haplotypen und damit die vorläufigen Kopplungsregionen jeder Familie identifiziert werden konnten. Die vorläufigen Kopplungsregionen wurden anschließend durch Analyse weiterer Mikrosatellitenmarker mit kleinstem Marker-Marker-Abstand (Feinkartierung) und andererseits durch Nachtypisierung der DNA von weiteren gesunden Familienmitgliedern überprüft. Dadurch konnte für die Familien 1 und 2 Kopplung auf dem kurzen Arm von Chromosom 5 (0 - 11,85 cM) mit einem für heterogene Erkrankungen signifikanten Lod-Wert von 3,35 aufgezeigt werden. Diese Region wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmals als Kandidatengenregion für CVID, sIgAD und Dysgammaglobulinämie beschrieben. Für Familie 4 konnte Kopplung auf die bereits publizierte HLA-Region auf Chromosom 6p (42,27 - 100,0 cM) gezeigt werden.
Im Anschluss an die Identifikation der Kopplungsregionen wurde unter Zuhilfenahme von Gendatenbanken in der Region auf Chromosom 5p nach Kandidatengenen für Dysgammaglobulinämie gesucht. Hierbei wurde PDCD6, welches für ein apoptose-assoziiertes Ca2+-Bindeprotein kodiert, als bester Kandidat für die Dysgammaglobulinämie betrachtet. PDCD6, ebenfalls unter dem Namen Alg-2 bekannt, umfasst sechs Exone, die im Rahmen dieser Arbeit sequenziert wurden. Es konnte jedoch keine Mutation innerhalb der Exone identifiziert werden.","abstract_html":"In der vorliegenden Arbeit wurde eine genomweite Kopplungsanalyse zur Erforschung des Gendefekts des Variablen Immundefektsyndroms (CVID), der selektiven Immunglobulin-A-Defizienz (sIgAD) und der Dysgammaglobulinämie durchgeführt. <br>Der erste Schritt bestand in der Evaluation von 48 in der Universitätsklinik Freiburg betreuten CVID-Patienten, mit dem Ziel, familiäre Patienten für die Kopplungsanalyse zu identifizieren. Durch ausführliche Erhebung der Eigen- und Familienanamnese dieser Patienten und anschließender Bestimmung der Immunglobulinspiegel ihrer Verwandten wurden drei Familien mit autosomal-dominant vererbtem CVID, sIgAD und Dysgammaglobulinämie identifiziert, die aufgrund ihres ähnlichen klinischen Phänotyps und ihrer Größe für die Kopplungsanalyse ausgewählt wurden. Aus diesen drei Familien wurden 23 Individuen gewählt, deren DNA mittels PCR mit über 200 Mikrosatellitenmarkern amplifiziert wurde. Die amplifizierte Mikrosatelliten-DNA verteilte sich in gleichmäßigen Abständen von ca. 20 cM über das gesamte Genom. Ausgenommen waren das X- und Y- Chromosom. Nach Auswertung der Allellängen der amplifizierten Mikrosatellitenmarker erfolgte die Haplotypenanalyse, mit der die krankheitsspezifischen Haplotypen und damit die vorläufigen Kopplungsregionen jeder Familie identifiziert werden konnten. Die vorläufigen Kopplungsregionen wurden anschließend durch Analyse weiterer Mikrosatellitenmarker mit kleinstem Marker-Marker-Abstand (Feinkartierung) und andererseits durch Nachtypisierung der DNA von weiteren gesunden Familienmitgliedern überprüft. Dadurch konnte für die Familien 1 und 2 Kopplung auf dem kurzen Arm von Chromosom 5 (0 - 11,85 cM) mit einem für heterogene Erkrankungen signifikanten Lod-Wert von 3,35 aufgezeigt werden. Diese Region wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmals als Kandidatengenregion für CVID, sIgAD und Dysgammaglobulinämie beschrieben. Für Familie 4 konnte Kopplung auf die bereits publizierte HLA-Region auf Chromosom 6p (42,27 - 100,0 cM) gezeigt werden. <br>Im Anschluss an die Identifikation der Kopplungsregionen wurde unter Zuhilfenahme von Gendatenbanken in der Region auf Chromosom 5p nach Kandidatengenen für Dysgammaglobulinämie gesucht. Hierbei wurde PDCD6, welches für ein apoptose-assoziiertes Ca2+-Bindeprotein kodiert, als bester Kandidat für die Dysgammaglobulinämie betrachtet. PDCD6, ebenfalls unter dem Namen Alg-2 bekannt, umfasst sechs Exone, die im Rahmen dieser Arbeit sequenziert wurden. Es konnte jedoch keine Mutation innerhalb der Exone identifiziert werden.","abstract_has_math":false,"creators":["Amtage, Dorothee Ulrike"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":["Peter, Hans-Hartmut"],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":null,"date_issued":"","date_published":null,"updated_at":"2026-07-24T02:22:33Z","subjects":["CVID","Kopplungsanalyse","Immundefekt","Lod-Wert","Linkage analysis","LOD-score"],"languages":[],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[]},"links":{"outbound_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/data/2015","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"source_url"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:contributor","label":"Contributor","values":["Peter, Hans-Hartmut"]},{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["Amtage, Dorothee Ulrike"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["DoctoralThesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["CVID","Kopplungsanalyse","Immundefekt","Lod-Wert","Linkage analysis","LOD-score"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description.abstract","label":"Abstract","values":["In der vorliegenden Arbeit wurde eine genomweite Kopplungsanalyse zur Erforschung des Gendefekts des Variablen Immundefektsyndroms (CVID), der selektiven Immunglobulin-A-Defizienz (sIgAD) und der Dysgammaglobulinämie durchgeführt.
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Im Anschluss an die Identifikation der Kopplungsregionen wurde unter Zuhilfenahme von Gendatenbanken in der Region auf Chromosom 5p nach Kandidatengenen für Dysgammaglobulinämie gesucht. Hierbei wurde PDCD6, welches für ein apoptose-assoziiertes Ca2+-Bindeprotein kodiert, als bester Kandidat für die Dysgammaglobulinämie betrachtet. PDCD6, ebenfalls unter dem Namen Alg-2 bekannt, umfasst sechs Exone, die im Rahmen dieser Arbeit sequenziert wurden. Es konnte jedoch keine Mutation innerhalb der Exone identifiziert werden.","This is a genome-wide linkage analysis performed in three multiplex families with autosomal dominant cases of CVID, sIgAD and/or dysgammaglobulinemia. CVID and sIgAD are the most frequent primary immunodeficiencies in humans. Of the cases with CVID/sIgAD, 20% to 25% are familial. Purpose of this linkage analysis was to detect the genetic defect of these diseases.
The first step of this investigation was the evaluation of the 48 CVID patients of our outpatient department to detect familial cases of the disease. We did identify three clinically similar families. Of these we choose 23 individuals to perform the genome-wide scan with a set of more than 200 mikrosatellite markers. The only previous claims of linkage or association are to the HLA region on chromosome 6p. Two of our three families are show linkage to the telomeric region of chromosome 5p, whereas the third is consistent with linkage to the HLA region. Using a locus heterogeneity model and a conservative penetrance model, we obtained a LOD score of 3.35 for the 5p region. We sequenced the exons of one promising candidate gene within this region (PDCD6, also known as ALG-2) but found no causative mutation."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Genomweite Kopplungsanalyse in Familien mit variablem Immundefektsyndrom","Genome-wide linkage analysis in families with common variable immunodeficiency"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Peter, Hans-Hartmut"],"dc:creator":["Amtage, Dorothee Ulrike"],"dc:description.abstract":["In der vorliegenden Arbeit wurde eine genomweite Kopplungsanalyse zur Erforschung des Gendefekts des Variablen Immundefektsyndroms (CVID), der selektiven Immunglobulin-A-Defizienz (sIgAD) und der Dysgammaglobulinämie durchgeführt.
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Im Anschluss an die Identifikation der Kopplungsregionen wurde unter Zuhilfenahme von Gendatenbanken in der Region auf Chromosom 5p nach Kandidatengenen für Dysgammaglobulinämie gesucht. Hierbei wurde PDCD6, welches für ein apoptose-assoziiertes Ca2+-Bindeprotein kodiert, als bester Kandidat für die Dysgammaglobulinämie betrachtet. PDCD6, ebenfalls unter dem Namen Alg-2 bekannt, umfasst sechs Exone, die im Rahmen dieser Arbeit sequenziert wurden. Es konnte jedoch keine Mutation innerhalb der Exone identifiziert werden.","This is a genome-wide linkage analysis performed in three multiplex families with autosomal dominant cases of CVID, sIgAD and/or dysgammaglobulinemia. CVID and sIgAD are the most frequent primary immunodeficiencies in humans. Of the cases with CVID/sIgAD, 20% to 25% are familial. Purpose of this linkage analysis was to detect the genetic defect of these diseases.
The first step of this investigation was the evaluation of the 48 CVID patients of our outpatient department to detect familial cases of the disease. We did identify three clinically similar families. Of these we choose 23 individuals to perform the genome-wide scan with a set of more than 200 mikrosatellite markers. The only previous claims of linkage or association are to the HLA region on chromosome 6p. Two of our three families are show linkage to the telomeric region of chromosome 5p, whereas the third is consistent with linkage to the HLA region. Using a locus heterogeneity model and a conservative penetrance model, we obtained a LOD score of 3.35 for the 5p region. We sequenced the exons of one promising candidate gene within this region (PDCD6, also known as ALG-2) but found no causative mutation."],"dc:format.medium":["application/pdf"],"dc:subject":["CVID","Kopplungsanalyse","Immundefekt","Lod-Wert","Linkage analysis","LOD-score"],"dc:title":["Genomweite Kopplungsanalyse in Familien mit variablem Immundefektsyndrom","Genome-wide linkage analysis in families with common variable immunodeficiency"],"dc:type":["DoctoralThesis"]},"updated_at":"2026-07-24T02:22:33Z"}