{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1909"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1909","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Die Rolle von CNTF und LIF bei glialen Reaktionen nach Läsion des Nervus opticus","abstract":"Der „Ciliary Neurotrophic Factor” (CNTF) und der „Leukemia Inhibitory Factor“ (LIF) sind zur IL-6 Familie gehörende Zytokine, denen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Gliazellen bei postläsionalen Prozessen zugeschrieben werden. Diese Annahme beruht im wesentlichen auf in vitro und in vivo-Studien, in denen CNTF oder LIF exogen appliziert oder überexprimiert wurden. In dieser Arbeit sollte die endogene Bedeutung dieser Zytokine an Hand von vergleichenden Untersuchungen an CNTF- und/oder LIF-defizienten Tieren analysiert werden. Dazu wurden in der Retina nach Läsion des N. opticus einerseits Gliareaktionen, andererseits Komponenten des CNTF/LIF-Signalweges, wie STAT3, morphologisch (Immunhistochemie) sowie auf Protein- (Westernblot) und RNA-Ebene (RTPCR) <br>analysiert. <br>1. Während unoperierte CNTF-/--Tiere eine geringere GFAP-Expression der Müllerzellen zeigen, kommt es nach Läsion genau wie im Wildtyp zu einer Aktivierung der Müllerzellen. Weiterhin wird in CNTF-/-- und Wildtyp-Tieren der STAT3-Signalweg aktiviert. Auch Mikrogliazellen werden in CNTF-/-- und Wildtyp-Tieren nach Läsion gleichermaßen verzögert aktiviert. Zum <br>Zeitpunkt 3 Tage nach Läsion lässt sich in den CNTF-Knockout-Tieren eine im Vergleich zum Wildtyp vermehrte GFAP-Expression und STAT3-Aktivierung, bei einer zu diesem Zeitpunkt stark erhöhten LIF-mRNA Expression, nachweisen. <br>2. CNTF/LIF-Doppelknockout-Tiere haben einen ausgeprägten Müllerzellphänotyp. GFAP wird deutlich geringer als in Wildtyp- und CNTF-/--Tieren exprimiert, zugleich lässt sich nur sehr viel weniger pSTAT3 nachweisen. Auch nach Läsion kommt es, erstens zu keiner so starken Müllerzellaktivierung, zweitens bleibt die STAT3-Aktivierung auf deutlich niedrigerem Niveau. <br>3. Müllerzellen von LIF-defizienten Tieren sind im Phänotyp sowie in der STAT3-Aktivierung CNTF/LIF-Doppelknockout-Tieren sehr ähnlich. Auch hier liegen basal sehr niedrige Werte von GFAP und pSTAT3 vor, die sich nach Läsion nur wenig erhöhen. <br>Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse, dass CNTF und LIF, sowie die gp130-abhängige Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs unter Kontrollbedingungen (d.h. im unläsionierten Tier) Einfluss auf den Funktionszustand von Müllerzellen haben. Dies deutet darauf hin, dass diese Zytokine auch im unverletzten Tier freigesetzt werden. Weiterhin zeigen die Ergebnisse, dass in allen <br>untersuchten Mausstämmen und zu allen postläsionalen Zeitpunkten eine enge Korrelation zwischen der GFAP-Expression und der Aktivierung von STAT3 zu beobachten ist. Dies zeigt, dass die gp130-abhängige Aktivierung des STAT3-Signaltransduktionswegs eine zentrale Rolle bei der Regulation der <br>GFAP-Expression spielt. Schließlich zeigen die Untersuchungen der Mausmutanten, dass CNTF entgegen der bisherigen Annahmen, keine direkte Rolle bei der läsionsinduzierten Aktivierung von Gliazellen spielt. Vielmehr ist es vermutlich LIF, dem diese Bedeutung zukommt. Insgesamt ergibt sich aus diesen Untersuchungen das Bild einer komplexen Interaktion der IL-6 Zytokine bei der Kontrolle des basalen und des aktivierten Zustands von Gliazellen in vivo.","abstract_html":"Der „Ciliary Neurotrophic Factor” (CNTF) und der „Leukemia Inhibitory Factor“ (LIF) sind zur IL-6 Familie gehörende Zytokine, denen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Gliazellen bei postläsionalen Prozessen zugeschrieben werden. Diese Annahme beruht im wesentlichen auf in vitro und in vivo-Studien, in denen CNTF oder LIF exogen appliziert oder überexprimiert wurden. In dieser Arbeit sollte die endogene Bedeutung dieser Zytokine an Hand von vergleichenden Untersuchungen an CNTF- und/oder LIF-defizienten Tieren analysiert werden. 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Whereas unlesioned CNTF-deficient animals only express low levels of GFAP in the Muller glia cells of the retina, there is an activation of Muller cells in both wild type and CNTF-deficient mice. In both lines the STAT3 signal pathway is activated. Furthermore a delayed activation of microglia cells can be found in wild type and CNTF-knockout animals. Three days after lesion there is a higher expression of GFAP in CNTF-deficient animals, when also a higher expression of LIF-mRNA can be found. <br>2. CNTF/LIF double knockout animals have a profound Muller-cell phenotype: GFAP is expressed distinctly less than in wild type and CNTF-knockout animals. Even after lesion the expression of GFAP and activation of STAT takes place on a lower level. <br>3. Müller cells in LIF-deficient animals are very similar to CNTF/LIF double knockout animals in terms of phenotype and STAT3-activation: Basal GFAP and pSTAT3 levels are very low and increase only slightly after lesion. <br>Summarizing the above, these results indicate that CNTF and LIF as well as the gp130-dependent activation of the JAK/STAT pathway have an effect on the condition of Muller glia cells. This shows that these cytokines are also released in an unlesioned situation. Furthermore these results show that in all analyzed points in time a correlation between the activation of STAT3 and the expression of GFAP can be found. This points towards a central role in the regulation of GFAP-expression of the gp130-dependent activation of the STAT3-pathyway. Finally, the examinations of these mouse-mutants indicate that, contrary to earlier assumptions, CNTF has no direct significance in post-lesional reactivity of glia cells – it rather seems to be LIF which is of important value. Overall, arising from this research, there seems to be a complex interaction of IL-6 cytokines controlling inactivated and postlesional glia cells in vivo."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Die Rolle von CNTF und LIF bei glialen Reaktionen nach Läsion des Nervus opticus","The role of CNTF and LIF in glial reactivity following optic nerve lesion"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Kirsch, Matthias"],"dc:creator":["Trautmann, Nikolaus"],"dc:description.abstract":["Der „Ciliary Neurotrophic Factor” (CNTF) und der „Leukemia Inhibitory Factor“ (LIF) sind zur IL-6 Familie gehörende Zytokine, denen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Gliazellen bei postläsionalen Prozessen zugeschrieben werden. Diese Annahme beruht im wesentlichen auf in vitro und in vivo-Studien, in denen CNTF oder LIF exogen appliziert oder überexprimiert wurden. 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Müller cells in LIF-deficient animals are very similar to CNTF/LIF double knockout animals in terms of phenotype and STAT3-activation: Basal GFAP and pSTAT3 levels are very low and increase only slightly after lesion. <br>Summarizing the above, these results indicate that CNTF and LIF as well as the gp130-dependent activation of the JAK/STAT pathway have an effect on the condition of Muller glia cells. This shows that these cytokines are also released in an unlesioned situation. Furthermore these results show that in all analyzed points in time a correlation between the activation of STAT3 and the expression of GFAP can be found. This points towards a central role in the regulation of GFAP-expression of the gp130-dependent activation of the STAT3-pathyway. Finally, the examinations of these mouse-mutants indicate that, contrary to earlier assumptions, CNTF has no direct significance in post-lesional reactivity of glia cells – it rather seems to be LIF which is of important value. 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