Charakterisierung neuer Avilamycin-Derivate und Klinische Studie zur antibiotischen Sequentialtherapie bei Patienten mit Fieber in der Neutropenie

Avilamycine sind Orthosomycin-Antibiotika und werden von Streptomyces viridochromogenes Tü57 gebildet. Sie bestehen aus einem terminalen Dichloroisoeverninsäurerest, der esterglykosidisch mit einer Heptasaccharidkette verknüpft ist. Avilamycine besitzen aufgrund des einzigartigen Angriffspunktes an der 50S ribosomalen Untereinheit antibiotische Aktivität gegen multiresistente grampositive Keime. <br>In der vorliegenden Arbeit wurde ein Isolierungs- und Aufreinigungsprotokoll entwickelt, mit dessen Hilfe Avilamycine in einer Menge und Reinheit bereitgestellt werden konnten, die eine Charakterisierung der physikalisch-chemischen und mikrobiologischen Eigenschaften ermöglichten. Anhand der ermittelten Daten konnten die Einflüsse der Veränderungen im Molekül auf die lipophilen Eigenschaften und antimikrobielle Wirksamkeit bestimmt werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Proteinbindungen der Avilamycine von der Anzahl freier phenolischer OH-Gruppen abhängen. Röntgenstrukturanalysen der grossen ribosomalen Untereinheit von Deinococcus radiodurans, kristallisiert mit Gavibamycin E1, ermöglichten einen Einblick in die Wirkungsweise der Avilamycine. Außerdem konnten Struktur-Wirkungsbeziehungen abgeleitet werden. <br>Neben der Charakterisierung der Avilamycine wurde durch Fütterungsversuche von 13C-markierten Zuckern der Biosyntheseweg der Heptasaccharidkette genauer untersucht. Anders als bisher angenommen, stammen alle Zucker des Avilamycin-Moleküls direkt von D-Glucose ab. Die D-Mannose wird erst nach Aufbau der Kette durch Epimerisierung der Position C2 aus D-Glucose gebildet wird. Auch die L-Lyxose entsteht letztlich durch Decarboxylierung der Position C6 einer D-Glucose. Die dafür zuständige Decarboxylase konnte im Avilamycin-Biosynthesegencluster gefunden und charakterisiert werden. <br>Im Rahmen dieser Arbeit wurde außerdem eine Studie zur Sequentialtherapie bei Patienten mit Fieber in der Neutropenie während und nach Chemotherapie maligner Erkrankungen konzipiert und durchgeführt. Wichtiger Gegenstand der Untersuchung war neben dem klinischen Erfolg die Frage nach der Resistenzentwicklung durch Umstellung von intravenöser auf orale Antibiose. Aufgrund der geringen Fallzahl war keine abschließende Bewertung möglich. Die Beurteilung der Blutspiegel mit Hilfe pharmakologischer Indizes zeigte jedoch, dass bei der in dieser Studie verwendeten Dosierung mit einer Resistenzentwicklung zu rechnen ist. Die Sequentialtherapie mit der verwendeten Medikation ist aus infektiologischer Sicht deshalb nicht empfehlenswert.

Author dc:creator

• Hofmann, Carsten

Contributors dc:contributor

• Bechthold, Andreas

• Struktur-Wirkungsbeziehung
• antibiotische Sequentialtherapie
• structure-activity-relationship
• sequential antibiotic therapy

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