{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1778"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1778","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Einfluss von Vitamin C und Atorvastatin auf die hämodynamische Wirkung von Isosorbid-5-mononitrat","abstract":"In einer früheren Studie zur Untersuchung der dosisabhängigen Wirkung einer Einzeldosis von Isossorbid-5-mononitrat (IS-5-MN) wurde beobachtet, dass bei einer Dosissteigerung von 40 auf 80 mg trotz Verdopplung der Plasmakonzentration keine Wirkungszunahme auf-trat. Vor diesem Hintergrund wurde eine Wirkungsabschwächung hoher Einzeldosen von IS-5-MN durch Sauerstoffradikale diskutiert. In der vorliegenden doppelblinden, randomisierten, dreifach cross-over Studie an zwölf gesunden, männlichen Nichtrauchern sollte der Effekt einer Vorbehandlung mit Antioxidantien (Vitamin C, Atorvastatin) auf die hämodynamische Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN untersucht werden.
Nach einer fünftägigen Vorbehandlung mit Vitamin C (3 x 500 mg/d), Atorvastatin (1 x 20 mg/d) oder Placebo wurde am sechsten Tag zusätzlich eine Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN verabreicht. Am fünften Tag der Vorbehandlung sowie am Tag der IS-5-MN-Gabe wurden typische Surrogat-Parameter der Nitratwirkung erfasst: Fingerpuls (a/b-Quotient), systoli-scher Blutdruck und Herzfrequenz in Orthostase. Im Plasma wurde sowohl die Konzentration von IS-5-MN als auch die ROS- sowie reduzierte und oxidierte SH-Gruppen-Konzentration gemessen.
Die Gabe von 80 mg IS-5-MN führte zu einer ausgeprägten Zunahme des a/b-Quotienten, einer Abnahme des systolischen Blutdrucks und einer Steigerung der Herzfrequenz in Or-thostase. Die Antioxidantien Vitamin C und Atorvastatin hatten selbst keinen Einfluss auf die hämodynamischen Parameter. Die maximale Wirkung von IS-5-MN (emax) auf den Finger-puls (Pl. 2,58 ± 0,90; Vit. C 2,35 ± 0,37; Ator. 2,53 ± 0,44; p > 0,05), auf den systolischen Blutdruck in Orthostase (Pl. 80 ± 17 mmHg; Vit.C 81 ± 14 mHg; Ator. 79 ± 12 mmHg; p > 0,05) und auf die Herzfrequenz (Pl. 113 ± 12 S./min; Vit. C 114 ± 8 S./min; Ator. 116 ± 15 S./min; p > 0,05) waren unter den drei Behandlungen vergleichbar. Auch bei den Gesamtwir-kungen (Integral der Fläche unter der Wirkungs-Zeit-Kurve) war kein Einfluss der Antioxidan-tien erkennbar. Die Pharmakokinetik von IS-5-MN (AUC: Pl. 10045 ± 565 ng/ml*h; Vit.C 10675 ± 570 ng/ml*h; Ator. 10678 ± 584 ng/ml*h p > 0,05) sowie die biochemischen Marker ROS und SH-Gruppen wurden durch die Vorbehandlung nicht beeinflusst. Die Konzentrati-ons-Wirkungs-Beziehungen ergaben bei allen drei Behandlungen vergleichbare, im Uhrzei-gersinn verlaufende Hystereseschleifen, die auf eine Wirkungsabschwächung mit der Zeit hindeuten.
Eine antioxidative Therapie mit Vitamin C oder Atorvastatin hatte somit keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN. Für unsere Hypothese einer relativen Wirkungsabschwächung einer hohen Einzeldosis von IS-5-MN durch Sauerstoffradikalbildung fanden wir keinen Anhalt.","abstract_html":"In einer früheren Studie zur Untersuchung der dosisabhängigen Wirkung einer Einzeldosis von Isossorbid-5-mononitrat (IS-5-MN) wurde beobachtet, dass bei einer Dosissteigerung von 40 auf 80 mg trotz Verdopplung der Plasmakonzentration keine Wirkungszunahme auf-trat. Vor diesem Hintergrund wurde eine Wirkungsabschwächung hoher Einzeldosen von IS-5-MN durch Sauerstoffradikale diskutiert. In der vorliegenden doppelblinden, randomisierten, dreifach cross-over Studie an zwölf gesunden, männlichen Nichtrauchern sollte der Effekt einer Vorbehandlung mit Antioxidantien (Vitamin C, Atorvastatin) auf die hämodynamische Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN untersucht werden. <br> <br>Nach einer fünftägigen Vorbehandlung mit Vitamin C (3 x 500 mg/d), Atorvastatin (1 x 20 mg/d) oder Placebo wurde am sechsten Tag zusätzlich eine Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN verabreicht. Am fünften Tag der Vorbehandlung sowie am Tag der IS-5-MN-Gabe wurden typische Surrogat-Parameter der Nitratwirkung erfasst: Fingerpuls (a/b-Quotient), systoli-scher Blutdruck und Herzfrequenz in Orthostase. Im Plasma wurde sowohl die Konzentration von IS-5-MN als auch die ROS- sowie reduzierte und oxidierte SH-Gruppen-Konzentration gemessen. <br> <br>Die Gabe von 80 mg IS-5-MN führte zu einer ausgeprägten Zunahme des a/b-Quotienten, einer Abnahme des systolischen Blutdrucks und einer Steigerung der Herzfrequenz in Or-thostase. Die Antioxidantien Vitamin C und Atorvastatin hatten selbst keinen Einfluss auf die hämodynamischen Parameter. Die maximale Wirkung von IS-5-MN (emax) auf den Finger-puls (Pl. 2,58 ± 0,90; Vit. C 2,35 ± 0,37; Ator. 2,53 ± 0,44; p > 0,05), auf den systolischen Blutdruck in Orthostase (Pl. 80 ± 17 mmHg; Vit.C 81 ± 14 mHg; Ator. 79 ± 12 mmHg; p > 0,05) und auf die Herzfrequenz (Pl. 113 ± 12 S./min; Vit. C 114 ± 8 S./min; Ator. 116 ± 15 S./min; p > 0,05) waren unter den drei Behandlungen vergleichbar. Auch bei den Gesamtwir-kungen (Integral der Fläche unter der Wirkungs-Zeit-Kurve) war kein Einfluss der Antioxidan-tien erkennbar. 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Vor diesem Hintergrund wurde eine Wirkungsabschwächung hoher Einzeldosen von IS-5-MN durch Sauerstoffradikale diskutiert. In der vorliegenden doppelblinden, randomisierten, dreifach cross-over Studie an zwölf gesunden, männlichen Nichtrauchern sollte der Effekt einer Vorbehandlung mit Antioxidantien (Vitamin C, Atorvastatin) auf die hämodynamische Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN untersucht werden.
Nach einer fünftägigen Vorbehandlung mit Vitamin C (3 x 500 mg/d), Atorvastatin (1 x 20 mg/d) oder Placebo wurde am sechsten Tag zusätzlich eine Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN verabreicht. Am fünften Tag der Vorbehandlung sowie am Tag der IS-5-MN-Gabe wurden typische Surrogat-Parameter der Nitratwirkung erfasst: Fingerpuls (a/b-Quotient), systoli-scher Blutdruck und Herzfrequenz in Orthostase. Im Plasma wurde sowohl die Konzentration von IS-5-MN als auch die ROS- sowie reduzierte und oxidierte SH-Gruppen-Konzentration gemessen.
Die Gabe von 80 mg IS-5-MN führte zu einer ausgeprägten Zunahme des a/b-Quotienten, einer Abnahme des systolischen Blutdrucks und einer Steigerung der Herzfrequenz in Or-thostase. Die Antioxidantien Vitamin C und Atorvastatin hatten selbst keinen Einfluss auf die hämodynamischen Parameter. Die maximale Wirkung von IS-5-MN (emax) auf den Finger-puls (Pl. 2,58 ± 0,90; Vit. C 2,35 ± 0,37; Ator. 2,53 ± 0,44; p > 0,05), auf den systolischen Blutdruck in Orthostase (Pl. 80 ± 17 mmHg; Vit.C 81 ± 14 mHg; Ator. 79 ± 12 mmHg; p > 0,05) und auf die Herzfrequenz (Pl. 113 ± 12 S./min; Vit. C 114 ± 8 S./min; Ator. 116 ± 15 S./min; p > 0,05) waren unter den drei Behandlungen vergleichbar. Auch bei den Gesamtwir-kungen (Integral der Fläche unter der Wirkungs-Zeit-Kurve) war kein Einfluss der Antioxidan-tien erkennbar. Die Pharmakokinetik von IS-5-MN (AUC: Pl. 10045 ± 565 ng/ml*h; Vit.C 10675 ± 570 ng/ml*h; Ator. 10678 ± 584 ng/ml*h p > 0,05) sowie die biochemischen Marker ROS und SH-Gruppen wurden durch die Vorbehandlung nicht beeinflusst. Die Konzentrati-ons-Wirkungs-Beziehungen ergaben bei allen drei Behandlungen vergleichbare, im Uhrzei-gersinn verlaufende Hystereseschleifen, die auf eine Wirkungsabschwächung mit der Zeit hindeuten.
Eine antioxidative Therapie mit Vitamin C oder Atorvastatin hatte somit keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN. Für unsere Hypothese einer relativen Wirkungsabschwächung einer hohen Einzeldosis von IS-5-MN durch Sauerstoffradikalbildung fanden wir keinen Anhalt.","We have previously shown that increasing the dose of isosorbid-5-mononitrate (IS-5-MN) from 40 mg to 80 mg did not amplify the effects on validates haemodynamic surrogate parameters of the anti-anginal and anti-ischemic effiancy of organic nitrates. It has been suggested that this might be due to an early development of haemodynamic tolerance by formation of reactive oxygen species inactivating NO.
We investigated in 12 healthy male volunteers in a double-blind, placebo-controlled, randomised, cross-over study, if the haemodynamic effects of a single oral dose of IS-5-MN 80 mg were amplified by pre-treatment of the subjects using different antioxidant regimens. Subjects were treated with either vitamin C (VIT: 500 mg t.i.d), atorvastatin (AT: 20 mg o.i.d.), an HMG-CoA-reductase-inhibitor with antioxidant properties, or placebo (PL) for 6 days. The pharmacological activity of IS-5-MN was determined on day 6 by non-invasive measurements of the a/b-ratio of the finger pulse curve and of blood pressure / heart rate following orthostatic challenge. Plasma concentrations of IS-5-MN and vitamin C were analysed. Biochemical markers (reactive oxygen species, reduced / oxidised SH-groups in blood or plasma) were determined to assess the development of tolerance.
The maximum effects (emax) of IS-5-MN on a/b-ratio of the finger pulse (PL: 2.58±0.90; VIT: 2.35±0.37; AT: 2.53±0.44; p>0.05), systolic blood pressure orthostasis (PL: 80±17; VIT: 81±14; 79±12 mmHg; p>0.05) and heart rate orthostasis (PL: 113±12; VIT: 114±8; AT 116±15 b.p.m.; p>0.05) were similar in all treatments. The effect per dose of IS-5-MN 80 mg was obtained by calculation of the area under the different haemodynamic parameters vs. time curves (AUEC) up to 14 hours after dosing. There was no effect of the anitoxidant therapy on the efficacy per dose of IS-5-MN 80 mg. There were no differences with respect to the biochemical markers (reactive oxygen species; reduced and oxidised SH-groups) between the treatments (p>0.05).
Pretreatment with antioxidants had no effect on surrogate parameters of anti-ischemic and anti-angial effects of a single dose of IS-5-MN 80 mg."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Einfluss von Vitamin C und Atorvastatin auf die hämodynamische Wirkung von Isosorbid-5-mononitrat","Effect of vitamin C and atorvastatin on haemodynamic efficacy of isosorbide-5-mononitrate"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Jähnchen, Eberhard"],"dc:creator":["Brand, Karen Maria"],"dc:description.abstract":["In einer früheren Studie zur Untersuchung der dosisabhängigen Wirkung einer Einzeldosis von Isossorbid-5-mononitrat (IS-5-MN) wurde beobachtet, dass bei einer Dosissteigerung von 40 auf 80 mg trotz Verdopplung der Plasmakonzentration keine Wirkungszunahme auf-trat. Vor diesem Hintergrund wurde eine Wirkungsabschwächung hoher Einzeldosen von IS-5-MN durch Sauerstoffradikale diskutiert. In der vorliegenden doppelblinden, randomisierten, dreifach cross-over Studie an zwölf gesunden, männlichen Nichtrauchern sollte der Effekt einer Vorbehandlung mit Antioxidantien (Vitamin C, Atorvastatin) auf die hämodynamische Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN untersucht werden.
Nach einer fünftägigen Vorbehandlung mit Vitamin C (3 x 500 mg/d), Atorvastatin (1 x 20 mg/d) oder Placebo wurde am sechsten Tag zusätzlich eine Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN verabreicht. Am fünften Tag der Vorbehandlung sowie am Tag der IS-5-MN-Gabe wurden typische Surrogat-Parameter der Nitratwirkung erfasst: Fingerpuls (a/b-Quotient), systoli-scher Blutdruck und Herzfrequenz in Orthostase. Im Plasma wurde sowohl die Konzentration von IS-5-MN als auch die ROS- sowie reduzierte und oxidierte SH-Gruppen-Konzentration gemessen.
Die Gabe von 80 mg IS-5-MN führte zu einer ausgeprägten Zunahme des a/b-Quotienten, einer Abnahme des systolischen Blutdrucks und einer Steigerung der Herzfrequenz in Or-thostase. Die Antioxidantien Vitamin C und Atorvastatin hatten selbst keinen Einfluss auf die hämodynamischen Parameter. Die maximale Wirkung von IS-5-MN (emax) auf den Finger-puls (Pl. 2,58 ± 0,90; Vit. C 2,35 ± 0,37; Ator. 2,53 ± 0,44; p > 0,05), auf den systolischen Blutdruck in Orthostase (Pl. 80 ± 17 mmHg; Vit.C 81 ± 14 mHg; Ator. 79 ± 12 mmHg; p > 0,05) und auf die Herzfrequenz (Pl. 113 ± 12 S./min; Vit. C 114 ± 8 S./min; Ator. 116 ± 15 S./min; p > 0,05) waren unter den drei Behandlungen vergleichbar. Auch bei den Gesamtwir-kungen (Integral der Fläche unter der Wirkungs-Zeit-Kurve) war kein Einfluss der Antioxidan-tien erkennbar. Die Pharmakokinetik von IS-5-MN (AUC: Pl. 10045 ± 565 ng/ml*h; Vit.C 10675 ± 570 ng/ml*h; Ator. 10678 ± 584 ng/ml*h p > 0,05) sowie die biochemischen Marker ROS und SH-Gruppen wurden durch die Vorbehandlung nicht beeinflusst. Die Konzentrati-ons-Wirkungs-Beziehungen ergaben bei allen drei Behandlungen vergleichbare, im Uhrzei-gersinn verlaufende Hystereseschleifen, die auf eine Wirkungsabschwächung mit der Zeit hindeuten.
Eine antioxidative Therapie mit Vitamin C oder Atorvastatin hatte somit keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 80 mg IS-5-MN. Für unsere Hypothese einer relativen Wirkungsabschwächung einer hohen Einzeldosis von IS-5-MN durch Sauerstoffradikalbildung fanden wir keinen Anhalt.","We have previously shown that increasing the dose of isosorbid-5-mononitrate (IS-5-MN) from 40 mg to 80 mg did not amplify the effects on validates haemodynamic surrogate parameters of the anti-anginal and anti-ischemic effiancy of organic nitrates. It has been suggested that this might be due to an early development of haemodynamic tolerance by formation of reactive oxygen species inactivating NO.
We investigated in 12 healthy male volunteers in a double-blind, placebo-controlled, randomised, cross-over study, if the haemodynamic effects of a single oral dose of IS-5-MN 80 mg were amplified by pre-treatment of the subjects using different antioxidant regimens. Subjects were treated with either vitamin C (VIT: 500 mg t.i.d), atorvastatin (AT: 20 mg o.i.d.), an HMG-CoA-reductase-inhibitor with antioxidant properties, or placebo (PL) for 6 days. The pharmacological activity of IS-5-MN was determined on day 6 by non-invasive measurements of the a/b-ratio of the finger pulse curve and of blood pressure / heart rate following orthostatic challenge. Plasma concentrations of IS-5-MN and vitamin C were analysed. Biochemical markers (reactive oxygen species, reduced / oxidised SH-groups in blood or plasma) were determined to assess the development of tolerance.
The maximum effects (emax) of IS-5-MN on a/b-ratio of the finger pulse (PL: 2.58±0.90; VIT: 2.35±0.37; AT: 2.53±0.44; p>0.05), systolic blood pressure orthostasis (PL: 80±17; VIT: 81±14; 79±12 mmHg; p>0.05) and heart rate orthostasis (PL: 113±12; VIT: 114±8; AT 116±15 b.p.m.; p>0.05) were similar in all treatments. The effect per dose of IS-5-MN 80 mg was obtained by calculation of the area under the different haemodynamic parameters vs. time curves (AUEC) up to 14 hours after dosing. There was no effect of the anitoxidant therapy on the efficacy per dose of IS-5-MN 80 mg. There were no differences with respect to the biochemical markers (reactive oxygen species; reduced and oxidised SH-groups) between the treatments (p>0.05).
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