{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1772"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1772","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Untersuchungen zu Adaptationsmechanismen des Magenbakteriums Helicobacter pylori","abstract":"Das Bakterium Helicobacter pylori persistiert für lange Zeiträume im menschlichen Magen und ist im Rahmen der durch die Infektion induzierten Entzündungsreaktion dauerhaft toxischen Sauerstoffradikalen ausgesetzt, die von Immunzellen, wie neutrophilen Granulozy-ten und Makrophagen generiert werden. Durch die Nahrungsaufnahme wird das Bakterium außerdem mit ständig wechselnden Konzentrationen an Metallionen konfrontiert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten in vitro Systeme etabliert werden, die es ermöglichen, Zu-sammenhänge zwischen der Metallionenhomöostase und der Resistenz von H. pylori gegen-über oxidativem Stress und Säure zu analysieren. In Wachstumsexperimenten mit Metallionen wurde deutlich, daß ein intrazellulärer Eisenüberschuß zu einer Verstärkung des oxidativen Stresses führt, während Kupfer, Nickel oder Zink keinen Einfluß hatten. Außerdem wurde die Wirkung des radikalbildenden Chemotherapeutikums Metronidazol durch Eisen verstärkt. Eine H. pylori-Mutante, der der zentrale Regulator des Eisenstoffwechsels Fur fehlt, erwies sich als deutlich sensibler gegen den Eisen-vermittelten oxidativen Stress. Mutationen in dem putativen Metallexportsystem HP0971-NccB-CzcA1, bewirkten keine Verstärkung der Me-tall-vermittelten Sensibilität gegen Sauerstoffradikale, obwohl eine HP0971-Mutante gegen-über Superoxid-Anionen im Vergleich zum Elternstamm deutlich sensibler war. Dies weist darauf hin, daß die Regulation des bakteriellen Eisengehalts durch Limitierung des Eisenim-ports für das Überleben im Magen von grundlegender Bedeutung ist. Weiterhin verminderten Moleküle wie Harnstoff und Hydrogencarbonat, die Resistenz von H. pylori gegen oxidativen Stress. Da beide Moleküle in der Magenmukosa vorkommen, weist dieser Befund darauf hin, daß auch die Zusammensetzung der bakteriellen Mikroumgebung auf die Auseinandersetzung mit den Immunzellen Einfluß nimmt. Die Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen dem Eisenstoffwechsel und der Säu-reresistenz ergaben, daß die Harnstoffumsetzung auf der Zelloberfläche und im periplasma-tischen Raum durch das Enzym Urease ausreichend ist, um den Erreger vor Säure zu schützen. Diese Harnstoff-vermittelte Säureresistenz wurde durch Eisenüberschuß inhibiert. Zusammenfassend betrachtet weisen die Ergebnisse darauf hin, daß der bakterielle Eisen-stoffwechsel als Angriffspunkt für die Entwicklung neuer H. pylori-spezifischer Medikamente genutzt werden könnte.","abstract_html":"Das Bakterium Helicobacter pylori persistiert für lange Zeiträume im menschlichen Magen und ist im Rahmen der durch die Infektion induzierten Entzündungsreaktion dauerhaft toxischen Sauerstoffradikalen ausgesetzt, die von Immunzellen, wie neutrophilen Granulozy-ten und Makrophagen generiert werden. Durch die Nahrungsaufnahme wird das Bakterium außerdem mit ständig wechselnden Konzentrationen an Metallionen konfrontiert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten in vitro Systeme etabliert werden, die es ermöglichen, Zu-sammenhänge zwischen der Metallionenhomöostase und der Resistenz von H. pylori gegen-über oxidativem Stress und Säure zu analysieren. In Wachstumsexperimenten mit Metallionen wurde deutlich, daß ein intrazellulärer Eisenüberschuß zu einer Verstärkung des oxidativen Stresses führt, während Kupfer, Nickel oder Zink keinen Einfluß hatten. Außerdem wurde die Wirkung des radikalbildenden Chemotherapeutikums Metronidazol durch Eisen verstärkt. Eine H. pylori-Mutante, der der zentrale Regulator des Eisenstoffwechsels Fur fehlt, erwies sich als deutlich sensibler gegen den Eisen-vermittelten oxidativen Stress. Mutationen in dem putativen Metallexportsystem HP0971-NccB-CzcA1, bewirkten keine Verstärkung der Me-tall-vermittelten Sensibilität gegen Sauerstoffradikale, obwohl eine HP0971-Mutante gegen-über Superoxid-Anionen im Vergleich zum Elternstamm deutlich sensibler war. Dies weist darauf hin, daß die Regulation des bakteriellen Eisengehalts durch Limitierung des Eisenim-ports für das Überleben im Magen von grundlegender Bedeutung ist. 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In vitro systems could be established to show relations between the metal ion homeostasis and the resistance of H. pylori against oxidative stress and acid. Growth experiments with metal ions showed that intra cellular iron surplus leads to a reinforcement of the oxidative stress, whereas copper, nickel or zinc did not show any influence. The effect of the radical-forming chemotherapeutic agent Metronidazol was also strengthened by iron. An H. pylori - mutant missing fur as central modulator of the iron metabolism, proved as clearly more sensitive against iron-induced oxidative stress. Mutations in the assumed metal export system HP0971-NccB-CzcA1 did not cause reinforcement of metal-induced sensitivity against oxygen radicals, although a HP0971-Mutante was clearly more sensitive opposite peroxide anions, compared to the parents trunk. This points out that the regularization of the content of iron in the bacterium by limitation of the iron import is of fundamental importance for surviving in the stomach. Furthermore, urea and hydrogencarbonate molecules decreased the resistance of H. pylori against oxidative stress. Since both molecules occur in the stomach's mucous membrane, this findings point out that the composition of the bacterial micro environment exerts influence on the argument with the immune cells. The investigation of possible connections between the iron metabolism and the acid resistance showed that the urea conversion on the cell surface and in the periplasma by the enzyme urease is sufficient to protect the exciter against acid. This urea-induced acid resistance was inhibited by iron surplus. These results show that the bacterial iron metabolism could be used as point of attack for the development of new H. of pylori specific medicaments."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Untersuchungen zu Adaptationsmechanismen des Magenbakteriums Helicobacter pylori","Investigations on adaptation mechanisms of the stomach bacterium Helicobacter pylori"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Bereswill, Stefan"],"dc:creator":["Jokisch, Bettina"],"dc:description.abstract":["Das Bakterium Helicobacter pylori persistiert für lange Zeiträume im menschlichen Magen und ist im Rahmen der durch die Infektion induzierten Entzündungsreaktion dauerhaft toxischen Sauerstoffradikalen ausgesetzt, die von Immunzellen, wie neutrophilen Granulozy-ten und Makrophagen generiert werden. Durch die Nahrungsaufnahme wird das Bakterium außerdem mit ständig wechselnden Konzentrationen an Metallionen konfrontiert. 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Dies weist darauf hin, daß die Regulation des bakteriellen Eisengehalts durch Limitierung des Eisenim-ports für das Überleben im Magen von grundlegender Bedeutung ist. Weiterhin verminderten Moleküle wie Harnstoff und Hydrogencarbonat, die Resistenz von H. pylori gegen oxidativen Stress. Da beide Moleküle in der Magenmukosa vorkommen, weist dieser Befund darauf hin, daß auch die Zusammensetzung der bakteriellen Mikroumgebung auf die Auseinandersetzung mit den Immunzellen Einfluß nimmt. Die Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen dem Eisenstoffwechsel und der Säu-reresistenz ergaben, daß die Harnstoffumsetzung auf der Zelloberfläche und im periplasma-tischen Raum durch das Enzym Urease ausreichend ist, um den Erreger vor Säure zu schützen. Diese Harnstoff-vermittelte Säureresistenz wurde durch Eisenüberschuß inhibiert. Zusammenfassend betrachtet weisen die Ergebnisse darauf hin, daß der bakterielle Eisen-stoffwechsel als Angriffspunkt für die Entwicklung neuer H. pylori-spezifischer Medikamente genutzt werden könnte.","The bacterium Helicobacter pylori persists in the human stomach for long periods and is - in the context of the inflammation reaction induced by the infection - exposed to durable toxic oxygen radicals, generated by immune cells. By food intake, the bacterium is confronted with constantly changing concentrations of metal ions. In vitro systems could be established to show relations between the metal ion homeostasis and the resistance of H. pylori against oxidative stress and acid. Growth experiments with metal ions showed that intra cellular iron surplus leads to a reinforcement of the oxidative stress, whereas copper, nickel or zinc did not show any influence. The effect of the radical-forming chemotherapeutic agent Metronidazol was also strengthened by iron. An H. pylori - mutant missing fur as central modulator of the iron metabolism, proved as clearly more sensitive against iron-induced oxidative stress. Mutations in the assumed metal export system HP0971-NccB-CzcA1 did not cause reinforcement of metal-induced sensitivity against oxygen radicals, although a HP0971-Mutante was clearly more sensitive opposite peroxide anions, compared to the parents trunk. This points out that the regularization of the content of iron in the bacterium by limitation of the iron import is of fundamental importance for surviving in the stomach. Furthermore, urea and hydrogencarbonate molecules decreased the resistance of H. pylori against oxidative stress. Since both molecules occur in the stomach's mucous membrane, this findings point out that the composition of the bacterial micro environment exerts influence on the argument with the immune cells. 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