Sevofluran hemmt die DNA-Bindung des Transkriptionsfaktors Aktivator Protein-1 und induziert Apoptose in T-Lymphozyten
Inhalationsanästhetika verursachen in vitro eine veränderte Sekretion von IL-1beta;, TNF-alpha;, IL-8 und IFN-gamma; (32). Der molekulare Mechanismus ist unbekannt. Hypothese dieser Arbeit war, dass Desfluran, Isofluran und Sevofluran über eine Beeinflussung der DNA-Bindungsaktivität von Transkriptionsfaktoren ein verändertes Genexpressionsmuster in primären Lymphozyten in vitro verursachen. Von klinischer Bedeutung ist, dass eine Anästhetika-vermittelte Abnahme immunstimulatorischer Zytokine für eine perioperative Schwächung des Immunsystems verantwortlich sein könnte (10);(52). Die DNA-Bindung der Transkriptionsfaktoren AP-1, NFAT, NF-kappaB, SP-1 und Oct-1 wurde mit PMA und Ionomycin induziert. Im EMSA konnte erstmals eine zeit- und dosisabhängige Hemmung der DNA-Bindungsaktivität des Transkriptionsfaktors AP-1 nach Inkubation mit Sevofluran nachgewiesen werden. Kompetitionsansätze zeigten eine Sevofluran-vermittelte Hemmung der AP-1-Untereinheiten c-Jun und JunD. Eine hemmende Wirkung von Sevofluran auf die Aktivität der AP-1-regulierenden MAP-Kinasen ERK, JNK und p38 konnte im Western Blot nicht nachgewiesen werden. Desfluran und Isofluran beeinflussten die DNA-Bindung von AP-1 nicht. Inkubation mit Sevofluran führte zu geringer Hemmung der DNA-Bindung von NFAT und NF-kappaB und zeigte keine Wirkung auf die DNA-Bindung von SP-1 und Oct-1. Inkubation mit Sevofluran führte im Gegensatz zur Inkubation mit Desfluran zur signifikanten Hemmung der PMA/Ionomycin-induzierten Expression eines in Jurkat T-Lymphozyten transient transfizierten AP-1-abhängigen Luziferase-Reportergenes. Mittels ELISA konnte eine signifikante Sevofluran-vermittelte Hemmung der PMA/Ionomycin-induzierten Sekretion von IL-3 in primären Lymphozyten nachgewiesen werden. Inkubation mit Sevofluran führte zur Aktivierung der p38-MAP-Kinase, die proapoptotische Wirkung haben kann (16). Ebenso induzierte Sevofluran caspase-abhängige Apoptose. Diese Arbeit könnte zum einen dazu beitragen, den molekularen Mechanismus der spezifischen Wirkung von Inhalationsanästhetika auf die lymphozytäre Zytokinsekretion zu klären. Zum anderen scheint es möglich, dass eine Sevofluran-vermittelte Aktivierung der p38-MAP-Kinase zur Induktion caspaseabhängiger Apoptose führt.
Aktivator Protein-1, AP-1, Volatile Anästhetika, Inhalationsanästhetika, Activator Protein-1, volatile anesthetics
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