{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1621"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1621","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Molekulare und funktionelle Analyse von Lymphocyten aus Patienten mit primären Immundefizienzerkrankungen","abstract":"Das Antikörpermangel Syndrom (engl. common variable immunodeficiency, CVID) ist <br>eine der häufigsten primären Immundefekterkrankungen. Charakteristisches Merkmal aller CVID-Patienten ist das vollkommene Fehlen oder die nur in sehr niedrigen Konzentrationen vorliegenden Spiegel von IgG-, IgA- und IgE-Serumantikörpern. Als Folge der stark gestörten humoralen Immunantwort erkranken CVID-Patienten überdurchschnittlich häufig an bakteriellen Infektionen des respiratorischen und gastrointestinalen Traktes. <br>Bei einem Teil der Patienten wurden nun z. T. erst den letzten Monaten erstmalig genetische Defekte (ICOS, BAFF-R, TACI) entdeckt, die das Antiköpermangelsyndrom verursachen. CVID umfasst insofern eine heterogene Gruppe von Immundefekten. <br>Im Rahmen dieser Arbeit konnte die gestörte Expression des BAFF-Rezeptors, sowie Defekte im Reaktionsprozess des Ig-Isotypwechsels und in der terminalen <br>Plasmazelldifferenzierung bei CVID-Patienten nachgewiesen werden. Die phänotypische Charakterisierung der B-Zellen zeigte die Expansion einzelner B-Zellpopulationenim Blut der Patienten, die den Untergruppen der B1 und Marginalzonen (MZ) B-Lymphozyten zugeordnet werden können. Beide B-Zellsubgruppen bilden die Schnittstelle zwischen der angeborenen und der adaptiven humoralen Immunantwort. Möglicherweise repräsentiert die Expansion dieser Zellen in den Patienten insofern einen Weg des Immunsystems, Defekte in der T-Zell-abhängigen Immunantwort zu kompensieren. Dies könnte auch für Patienten zutreffen, die erhöhte Konzentrationen an löslichem CD23 im Serum aufweisen, da das Molekül eine Funktion in der Vermittlung von Entzündungsreaktionen besitzt. <br>Zusätzlich wurden Lymphocyten eines Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom untersucht. <br>Ebenso wie in anderen Formen des Hyper-IgM Syndroms war auch hier eine Störung des CD40L/CD40-Signalweges feststellbar. Die zunächst aufgestellte Hypothese eines NEMO-Defektes ließ sich in den Zellen dieses Patienten nicht bestätigen. Aufgrund einer reduzierten Phosphorylierung von IkBalpha könnte der Defekt jedoch andere Bestandteile des IKK-Komplexes oder auch eine kürzlich entdeckte, weitere regulatorische Untereinheit des Komplexes, ELKS, betreffen.","abstract_html":"Das Antikörpermangel Syndrom (engl. common variable immunodeficiency, CVID) ist &lt;br&gt;eine der häufigsten primären Immundefekterkrankungen. Charakteristisches Merkmal aller CVID-Patienten ist das vollkommene Fehlen oder die nur in sehr niedrigen Konzentrationen vorliegenden Spiegel von IgG-, IgA- und IgE-Serumantikörpern. Als Folge der stark gestörten humoralen Immunantwort erkranken CVID-Patienten überdurchschnittlich häufig an bakteriellen Infektionen des respiratorischen und gastrointestinalen Traktes. &lt;br&gt;Bei einem Teil der Patienten wurden nun z. T. erst den letzten Monaten erstmalig genetische Defekte (ICOS, BAFF-R, TACI) entdeckt, die das Antiköpermangelsyndrom verursachen. 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Thus, CVID may result from different genetic defects affecting a large set of different genes. <br>In this work, impaired expression of BAFF-receptor, defects in immunoglobulin gene class switch recombination as well as differentiation blocks in plasma cell formation were shown to associate with CVID. <br>The phenotypes of B cells indicated the expansion of individual B cell subpopulations in the blood of CVID patients. In analogy to murine B cell subsets, the expanded subpopulations may represent B1 and marginal zone B cells. These cells form the junction between the innate and adaptive humoral immune responses. Therefore, the expansion of B1 and marginal zone B cells could reflect compensatory mechanisms of the immune system to cope with defects in the development of follicular B cell and the humoral immune responses carried out by these cells. This hypothesis is supported by increased <br>levels of soluble CD23 typically found in ongoing inflammatory responses. <br>In a patient suffering from the Hyper-IgM syndrome (HIGM), impairment of the <br>CD40L/CD40 signaling pathway was detected. Regarding the family tree of the patient, an X-linked genetic defect was conceivable. Since the patient had normal CD40L alleles, the Ikbkg gene encodoing the inhibitor of NFkB kinase gamma structural subunit (IKKgamma) was examined for defects. Although mutations in the Ikbkg gene were not found, the phosphorylation of the IKK substrate, the inhibitor of NFkB (IkB), was shown to be reduced. 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Möglicherweise repräsentiert die Expansion dieser Zellen in den Patienten insofern einen Weg des Immunsystems, Defekte in der T-Zell-abhängigen Immunantwort zu kompensieren. Dies könnte auch für Patienten zutreffen, die erhöhte Konzentrationen an löslichem CD23 im Serum aufweisen, da das Molekül eine Funktion in der Vermittlung von Entzündungsreaktionen besitzt. <br>Zusätzlich wurden Lymphocyten eines Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom untersucht. <br>Ebenso wie in anderen Formen des Hyper-IgM Syndroms war auch hier eine Störung des CD40L/CD40-Signalweges feststellbar. Die zunächst aufgestellte Hypothese eines NEMO-Defektes ließ sich in den Zellen dieses Patienten nicht bestätigen. Aufgrund einer reduzierten Phosphorylierung von IkBalpha könnte der Defekt jedoch andere Bestandteile des IKK-Komplexes oder auch eine kürzlich entdeckte, weitere regulatorische Untereinheit des Komplexes, ELKS, betreffen.","Common variable immunodeficiency (CVID) is the second most frequent primary <br>immunodeficiency. Characteristically, serum antibodies of the IgG, IgA, and IgA isotypes are either missing or present only in very low concentrations. Therefore, CVID patients are highly susceptible to bacterial infections of the respiratory and gastrointestinal tracts. <br>Most recently, three genetic defects caused by deletions in ICOS and in the TNFRSF13C and TNFRSF13B genes encoding the inducible costimulatory ICOS, the BAFF-receptor and TACI respectively, were found to be associated with common variable immunodeficiency. 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This hypothesis is supported by increased <br>levels of soluble CD23 typically found in ongoing inflammatory responses. <br>In a patient suffering from the Hyper-IgM syndrome (HIGM), impairment of the <br>CD40L/CD40 signaling pathway was detected. Regarding the family tree of the patient, an X-linked genetic defect was conceivable. Since the patient had normal CD40L alleles, the Ikbkg gene encodoing the inhibitor of NFkB kinase gamma structural subunit (IKKgamma) was examined for defects. Although mutations in the Ikbkg gene were not found, the phosphorylation of the IKK substrate, the inhibitor of NFkB (IkB), was shown to be reduced. 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