{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1503"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1503","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Charakterisierung von Borna Disease Virus-spezifischen Antikörpern in Human- und Tierseren","abstract":"Das Borna Disease Virus (BDV) ist ein neurotropes nichtsegmentiertes Negativstrang-RNA-Virus. Eine natürliche Infektion mit dem BDV kann vor allem bei Pferden und Schafen zu einer immunvermittelten Erkrankung des zentralen Nervensystems führen. Die Bornasche Erkrankung (BD) äußert sich klinisch unter anderem in schweren Bewegungs- und Verhaltensstörungen und endet meist mit dem Tod der Tiere. Zu beobachtende Analogien zwischen BDV-induzierten Verhaltensstörungen in Tiermodellen und humanen psychiatrischen Erkrankungen, sowie das breite Wirtsspektrum des BDV, veranlaßten Rott und Mitarbeiter Mitte der 80iger Jahre, erstmals eine seroepidemiologische Studie mit humanen Seren durchzuführen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß man im Blut psychiatrischer Patienten im Vergleich zu Kontrollgruppen Gesunder häufiger BDV-spezifische IgG nachweisen kann (Rott et al., 1985). Dieses Ergebnis führte zu der Annahme, daß eine BDV-Infektion mit bestimmten humanen psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie oder affektiven Störungen assoziiert sein könnte. Der diagnostische Wert von BDV-reaktiven humanen Antikörpern wurde jedoch von Allmang und Mitarbeitern in Frage gestellt, nachdem sie zeigen konnten, daß humane BDV-reaktive Antikörper - im Gegensatz zu BDV-reaktiven Antikörpern aus Tierseren - mit niedrigerer Avidität an BDV-Antigene binden. Sie vermuteten, daß diese niedrigaviden Antikörper möglicherweise nicht durch eine transiente oder persistente Infektion mit dem BDV sondern durch Infektion mit einem bisher unbekannten Mikroorganismus induziert wurden (Allmang et al., 2001). In der vorliegenden Arbeit gelang es erstmals mit Hilfe von speziell synthetisierten Peptidarrays, welche die BDV-Proteine N, P und M repräsentieren, die Spezifität BDV-reaktiver Antikörper weiter zu charakterisieren. So konnte gezeigt werden, daß die BDV-reaktiven Antikörper in den untersuchten Humanseren ein komplexes Muster an BDV-spezifischen linearen Epitopen auf den Peptidarrays erkennen. Desweiteren konnten mittels Peptidreinigung auch in Humanseren hochavide BDV-reaktive Antikörper angereichert und somit nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die BDV-reaktiven Antikörper in den untersuchten Humanseren eventuell doch durch Kontakt mit BDV oder einem ihm eng verwandten Virus generiert wurden. Jedoch muß betont werden, daß der Nachweis BDV-spezifischer Antikörper kein Beweis für die humane Pathogenität des BDV ist.","abstract_html":"Das Borna Disease Virus (BDV) ist ein neurotropes nichtsegmentiertes Negativstrang-RNA-Virus. Eine natürliche Infektion mit dem BDV kann vor allem bei Pferden und Schafen zu einer immunvermittelten Erkrankung des zentralen Nervensystems führen. Die Bornasche Erkrankung (BD) äußert sich klinisch unter anderem in schweren Bewegungs- und Verhaltensstörungen und endet meist mit dem Tod der Tiere. Zu beobachtende Analogien zwischen BDV-induzierten Verhaltensstörungen in Tiermodellen und humanen psychiatrischen Erkrankungen, sowie das breite Wirtsspektrum des BDV, veranlaßten Rott und Mitarbeiter Mitte der 80iger Jahre, erstmals eine seroepidemiologische Studie mit humanen Seren durchzuführen. 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virus (Briese et al 1992, 1994; Cubitt et al 1994) that
naturally infects a broad range of warm-blooded animals,
predominantly horses and sheep, and can induce a fatal
neurologic disorder termed Borna disease (Jordan and
Lipkin 2001; Ludwig and Bode 1997; Richt and Rott
2001; Staeheli et al 2000). Affected animals typically
present with neurologic dysfunction including behavioral
abnormalities (Carbone et al 2001; Hornig et al 2001).
Seroepidemiologic surveys by immunofluorescence (IFA)
using BDV-infected cell cultures have suggested that
humans also can be infected with BDV and that these
infections are associated with mental disorders (Carbone
2001; Ludwig and Bode 2000; Rott et al 1985;
Schwemmle 2001). The detection of viral RNA by nested
Reverse Transcription and Polymerase Chain Reaction
RT-PCR) in blood and brain samples of psychiatric
patients initially appeared to corroborate this suspicion
further (Bode et al 1995; Carbone 2001; Ludwig and Bode
2000; Staeheli et al 2000); however, with the number of
subsequent similar studies increasing, a highly controversial
debate arose regarding whether BDV is infecting
humans at all (Carbone 2001; Ludwig and Bode 2000;
Schwemmle 2001; Staeheli et al 2000). Some laboratories
failed to detect viral nucleic acid in human blood and brain
samples despite high sensitivity of the nested RT-PCR
assay, whereas others identified up to 66% of their patient
cohorts to be BDV-positive with this test. A more uniform
picture emerged from numerous serological studies that
when employing various serological test assays, consistently
found a higher frequency of seropositives among
psychiatric patients than in healthy control subjects, supporting
the suspicion that BDV might indeed be responsible
for some psychiatric disorders (Schwemmle 2001).
Most recently, however, the diagnostic value of these
antibodies was questioned by the observation that they fail
to bind BDV antigen with high avidity (Allmang et al
2001). Because cross-reacting antibodies typically exhibit
low-avidity phenotype (Lehtonen and Meuman 1986;
Schupbach et al 1988), it was speculated that other
microbial infections or unknown self-antigens might havecaused this immunologic response (Allmang et al 2001).
Using peptide arrays representing BDV nucleoprotein
(BDV-N) and BDV phosphoprotein (BDV-P), we have
further characterized the specificity of these BDV-reactive
antibodies. Experiments with monoclonal antibodies and
sera of BDV-infected mice and rats or naturally infected
horses revealed a high specificity of this screening
method. We show here that many BDV-reactive human
sera contained antibodies that recognized several linear
epitopes of the two major BDV proteins. Intriguingly,
antibodies purified from crude reactive human serum by
matrix-immobilized peptides showed high-avidity binding
to BDV antigens. These findings are compatible with the
view that the antibodies in question were generated in
response to exposure to BDV or a closely related virus."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Charakterisierung von Borna Disease Virus-spezifischen Antikörpern in Human- und Tierseren","Characterization of Borna Disease Virus-specific antibodies in human and animal sera"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Staeheli, Peter"],"dc:creator":["Billich, Christian"],"dc:description.abstract":["Das Borna Disease Virus (BDV) ist ein neurotropes nichtsegmentiertes Negativstrang-RNA-Virus. Eine natürliche Infektion mit dem BDV kann vor allem bei Pferden und Schafen zu einer immunvermittelten Erkrankung des zentralen Nervensystems führen. Die Bornasche Erkrankung (BD) äußert sich klinisch unter anderem in schweren Bewegungs- und Verhaltensstörungen und endet meist mit dem Tod der Tiere. Zu beobachtende Analogien zwischen BDV-induzierten Verhaltensstörungen in Tiermodellen und humanen psychiatrischen Erkrankungen, sowie das breite Wirtsspektrum des BDV, veranlaßten Rott und Mitarbeiter Mitte der 80iger Jahre, erstmals eine seroepidemiologische Studie mit humanen Seren durchzuführen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß man im Blut psychiatrischer Patienten im Vergleich zu Kontrollgruppen Gesunder häufiger BDV-spezifische IgG nachweisen kann (Rott et al., 1985). Dieses Ergebnis führte zu der Annahme, daß eine BDV-Infektion mit bestimmten humanen psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie oder affektiven Störungen assoziiert sein könnte. Der diagnostische Wert von BDV-reaktiven humanen Antikörpern wurde jedoch von Allmang und Mitarbeitern in Frage gestellt, nachdem sie zeigen konnten, daß humane BDV-reaktive Antikörper - im Gegensatz zu BDV-reaktiven Antikörpern aus Tierseren - mit niedrigerer Avidität an BDV-Antigene binden. Sie vermuteten, daß diese niedrigaviden Antikörper möglicherweise nicht durch eine transiente oder persistente Infektion mit dem BDV sondern durch Infektion mit einem bisher unbekannten Mikroorganismus induziert wurden (Allmang et al., 2001). In der vorliegenden Arbeit gelang es erstmals mit Hilfe von speziell synthetisierten Peptidarrays, welche die BDV-Proteine N, P und M repräsentieren, die Spezifität BDV-reaktiver Antikörper weiter zu charakterisieren. So konnte gezeigt werden, daß die BDV-reaktiven Antikörper in den untersuchten Humanseren ein komplexes Muster an BDV-spezifischen linearen Epitopen auf den Peptidarrays erkennen. Desweiteren konnten mittels Peptidreinigung auch in Humanseren hochavide BDV-reaktive Antikörper angereichert und somit nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die BDV-reaktiven Antikörper in den untersuchten Humanseren eventuell doch durch Kontakt mit BDV oder einem ihm eng verwandten Virus generiert wurden. Jedoch muß betont werden, daß der Nachweis BDV-spezifischer Antikörper kein Beweis für die humane Pathogenität des BDV ist.","Borna disease virus (BDV) is a negative-stranded RNA
virus (Briese et al 1992, 1994; Cubitt et al 1994) that
naturally infects a broad range of warm-blooded animals,
predominantly horses and sheep, and can induce a fatal
neurologic disorder termed Borna disease (Jordan and
Lipkin 2001; Ludwig and Bode 1997; Richt and Rott
2001; Staeheli et al 2000). Affected animals typically
present with neurologic dysfunction including behavioral
abnormalities (Carbone et al 2001; Hornig et al 2001).
Seroepidemiologic surveys by immunofluorescence (IFA)
using BDV-infected cell cultures have suggested that
humans also can be infected with BDV and that these
infections are associated with mental disorders (Carbone
2001; Ludwig and Bode 2000; Rott et al 1985;
Schwemmle 2001). The detection of viral RNA by nested
Reverse Transcription and Polymerase Chain Reaction
RT-PCR) in blood and brain samples of psychiatric
patients initially appeared to corroborate this suspicion
further (Bode et al 1995; Carbone 2001; Ludwig and Bode
2000; Staeheli et al 2000); however, with the number of
subsequent similar studies increasing, a highly controversial
debate arose regarding whether BDV is infecting
humans at all (Carbone 2001; Ludwig and Bode 2000;
Schwemmle 2001; Staeheli et al 2000). Some laboratories
failed to detect viral nucleic acid in human blood and brain
samples despite high sensitivity of the nested RT-PCR
assay, whereas others identified up to 66% of their patient
cohorts to be BDV-positive with this test. A more uniform
picture emerged from numerous serological studies that
when employing various serological test assays, consistently
found a higher frequency of seropositives among
psychiatric patients than in healthy control subjects, supporting
the suspicion that BDV might indeed be responsible
for some psychiatric disorders (Schwemmle 2001).
Most recently, however, the diagnostic value of these
antibodies was questioned by the observation that they fail
to bind BDV antigen with high avidity (Allmang et al
2001). Because cross-reacting antibodies typically exhibit
low-avidity phenotype (Lehtonen and Meuman 1986;
Schupbach et al 1988), it was speculated that other
microbial infections or unknown self-antigens might havecaused this immunologic response (Allmang et al 2001).
Using peptide arrays representing BDV nucleoprotein
(BDV-N) and BDV phosphoprotein (BDV-P), we have
further characterized the specificity of these BDV-reactive
antibodies. Experiments with monoclonal antibodies and
sera of BDV-infected mice and rats or naturally infected
horses revealed a high specificity of this screening
method. We show here that many BDV-reactive human
sera contained antibodies that recognized several linear
epitopes of the two major BDV proteins. Intriguingly,
antibodies purified from crude reactive human serum by
matrix-immobilized peptides showed high-avidity binding
to BDV antigens. These findings are compatible with the
view that the antibodies in question were generated in
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